Published March 1, 2022 | Version v1
Publication Open

Metabolic Adaptations in an Endocrine-Related Breast Cancer Mouse Model Unveil Potential Markers of Tumor Response to Hormonal Therapy

Creators

  • 1. University of Aveiro
  • 2. Experimental Medicine and Biology Institute

Description

Breast cancer (BC) is the most common type of cancer in women and, in most cases, it is hormone-dependent (HD), thus relying on ovarian hormone activation of intracellular receptors to stimulate tumor growth. Endocrine therapy (ET) aimed at preventing hormone receptor activation is the primary treatment strategy, however, about half of the patients, develop resistance in time. This involves the development of hormone independent tumors that initially are ET-responsive (HI), which may subsequently become resistant (HIR). The mechanisms that promote the conversion of HI to HIR tumors are varied and not completely understood. The aim of this work was to characterize the metabolic adaptations accompanying this conversion through the analysis of the polar metabolomes of tumor tissue and non-compromised mammary gland from mice implanted subcutaneously with HD, HI and HIR tumors from a medroxyprogesterone acetate (MPA)-induced BC mouse model. This was carried out by nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy of tissue polar extracts and data mining through multivariate and univariate statistical analysis. Initial results unveiled marked changes between global tumor profiles and non-compromised mammary gland tissues, as expected. More importantly, specific metabolic signatures were found to accompany progression from HD, through HI and to HIR tumors, impacting on amino acids, nucleotides, membrane percursors and metabolites related to oxidative stress protection mechanisms. For each transition, sets of polar metabolites are advanced as potential markers of progression, including acquisition of resistance to ET. Putative biochemical interpretation of such signatures are proposed and discussed.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

سرطان الثدي (BC) هو النوع الأكثر شيوعًا من السرطان لدى النساء، وفي معظم الحالات، يعتمد على الهرمونات (HD)، وبالتالي يعتمد على تنشيط هرمون المبيض للمستقبلات داخل الخلايا لتحفيز نمو الورم. العلاج بالغدد الصماء (ET) الذي يهدف إلى منع تنشيط مستقبلات الهرمونات هو استراتيجية العلاج الأولية، ومع ذلك، فإن حوالي نصف المرضى يطورون مقاومة في الوقت المناسب. وهذا ينطوي على تطوير أورام هرمونية مستقلة تكون في البداية مستجيبة للكائنات الفضائية (HI)، والتي قد تصبح فيما بعد مقاومة (HIR). الآليات التي تعزز تحويل أورام HI إلى HIR متنوعة وغير مفهومة تمامًا. كان الهدف من هذا العمل هو توصيف التكيفات الأيضية المصاحبة لهذا التحويل من خلال تحليل الأيض القطبي لأنسجة الورم والغدة الثديية غير المخترقة من الفئران المزروعة تحت الجلد مع أورام HD و HI و HIR من نموذج الفأر BC المستحث بـ medroxyprogesterone acetate (MPA). وقد تم ذلك عن طريق التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي (NMR) للمستخلصات القطبية للأنسجة واستخراج البيانات من خلال التحليل الإحصائي متعدد المتغيرات وأحادي المتغيرات. كشفت النتائج الأولية عن تغيرات ملحوظة بين ملامح الأورام العالمية وأنسجة الغدة الثديية غير المخترقة، كما هو متوقع. والأهم من ذلك، تم العثور على بصمات استقلابية محددة تصاحب التقدم من HD، من خلال HI وأورام HIR، مما يؤثر على الأحماض الأمينية والنيوكليوتيدات ومقرحات الغشاء والمستقلبات المتعلقة بآليات الحماية من الإجهاد التأكسدي. لكل انتقال، يتم تقديم مجموعات من المستقلبات القطبية كعلامات محتملة للتقدم، بما في ذلك اكتساب مقاومة ET. يتم اقتراح ومناقشة التفسير البيوكيميائي المفترض لمثل هذه التوقيعات.

Translated Description (French)

Le cancer du sein (CB) est le type de cancer le plus courant chez la femme et, dans la plupart des cas, il est hormono-dépendant (HD), s'appuyant ainsi sur l'activation hormonale ovarienne des récepteurs intracellulaires pour stimuler la croissance tumorale. L'endocrinothérapie (ET) visant à prévenir l'activation des récepteurs hormonaux est la principale stratégie de traitement, cependant, environ la moitié des patients développent une résistance à temps. Cela implique le développement de tumeurs indépendantes des hormones qui sont initialement sensibles aux ET (HI), qui peuvent ensuite devenir résistantes (HIR). Les mécanismes qui favorisent la conversion des tumeurs HI en HIR sont variés et pas complètement compris. L'objectif de ce travail était de caractériser les adaptations métaboliques accompagnant cette conversion à travers l'analyse des métabolomes polaires du tissu tumoral et de la glande mammaire non compromise de souris implantées par voie sous-cutanée avec des tumeurs HD, HI et HIR à partir d'un modèle murin BC induit par l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Ceci a été réalisé par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) d'extraits de tissus polaires et exploration de données par analyse statistique multivariée et univariée. Les premiers résultats ont révélé des changements marqués entre les profils tumoraux globaux et les tissus des glandes mammaires non compromis, comme prévu. Plus important encore, des signatures métaboliques spécifiques ont été trouvées pour accompagner la progression de la MH, en passant par l'HI et les tumeurs HIR, ayant un impact sur les acides aminés, les nucléotides, les percurseurs membranaires et les métabolites liés aux mécanismes de protection contre le stress oxydatif. Pour chaque transition, des ensembles de métabolites polaires sont avancés en tant que marqueurs potentiels de progression, y compris l'acquisition d'une résistance à l'ET. Une interprétation biochimique putative de ces signatures est proposée et discutée.

Translated Description (Spanish)

El cáncer de mama (BC) es el tipo de cáncer más común en las mujeres y, en la mayoría de los casos, es dependiente de hormonas (HD), por lo que depende de la activación hormonal ovárica de los receptores intracelulares para estimular el crecimiento tumoral. La terapia endocrina (TE) destinada a prevenir la activación de los receptores hormonales es la principal estrategia de tratamiento, sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes desarrollan resistencia con el tiempo. Esto implica el desarrollo de tumores independientes de hormonas que inicialmente responden a ET (HI), que posteriormente pueden volverse resistentes (HIR). Los mecanismos que promueven la conversión de tumores HI a HIR son variados y no se comprenden completamente. El objetivo de este trabajo fue caracterizar las adaptaciones metabólicas que acompañan a esta conversión a través del análisis de los metabolomas polares del tejido tumoral y la glándula mamaria no comprometida de ratones implantados por vía subcutánea con tumores HD, HI y HIR de un modelo de ratón BC inducido por acetato de medroxiprogesterona (MPA). Esto se llevó a cabo mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) de extractos polares de tejidos y extracción de datos a través de análisis estadísticos multivariados y univariados. Los resultados iniciales revelaron cambios marcados entre los perfiles tumorales globales y los tejidos de la glándula mamaria no comprometidos, como se esperaba. Más importante aún, se encontró que las firmas metabólicas específicas acompañan la progresión de los tumores de EH, HI y HIR, impactando en los aminoácidos, nucleótidos, percursores de membrana y metabolitos relacionados con los mecanismos de protección contra el estrés oxidativo. Para cada transición, se avanzan conjuntos de metabolitos polares como marcadores potenciales de progresión, incluida la adquisición de resistencia a ET. Se propone y discute la interpretación bioquímica putativa de dichas firmas.

Files

pdf.pdf

Files (3.5 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:da8237db840ba004ddfef857ff48b395
3.5 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تكشف التكيفات الأيضية في نموذج فأر سرطان الثدي المرتبط بالغدد الصماء عن علامات محتملة لاستجابة الورم للعلاج الهرموني
Translated title (French)
Les adaptations métaboliques dans un modèle de souris atteinte d'un cancer du sein endocrinien révèlent des marqueurs potentiels de la réponse tumorale à l'hormonothérapie
Translated title (Spanish)
Adaptaciones metabólicas en un modelo de ratón con cáncer de mama endocrino revelan posibles marcadores de respuesta tumoral a la terapia hormonal

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4214601994
DOI
10.3389/fonc.2022.786931

Is supplement to
https://openalex.org/W4362421013 (Other)
https://openalex.org/W4283390424 (Other)
https://openalex.org/W42525420 (Other)
https://openalex.org/W4205440119 (Other)
https://openalex.org/W2333275843 (Other)
https://openalex.org/W2230773530 (Other)
https://openalex.org/W2137270828 (Other)
https://openalex.org/W2081516478 (Other)
https://openalex.org/W2019735103 (Other)
https://openalex.org/W1976072307 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1896429920
  • https://openalex.org/W1966204486
  • https://openalex.org/W1968428572
  • https://openalex.org/W1976869572
  • https://openalex.org/W1996760585
  • https://openalex.org/W1999341523
  • https://openalex.org/W2000266878
  • https://openalex.org/W2007026131
  • https://openalex.org/W2040162597
  • https://openalex.org/W2041686985
  • https://openalex.org/W2055255976
  • https://openalex.org/W2055751544
  • https://openalex.org/W2056174640
  • https://openalex.org/W2067621626
  • https://openalex.org/W2069269337
  • https://openalex.org/W2074873270
  • https://openalex.org/W2079690944
  • https://openalex.org/W2080060418
  • https://openalex.org/W2083166156
  • https://openalex.org/W2086140220
  • https://openalex.org/W2108456088
  • https://openalex.org/W2114500987
  • https://openalex.org/W2115210458
  • https://openalex.org/W2117692326
  • https://openalex.org/W2130155828
  • https://openalex.org/W2132117833
  • https://openalex.org/W2136029031
  • https://openalex.org/W2137698996
  • https://openalex.org/W2158445137
  • https://openalex.org/W2158572006
  • https://openalex.org/W2296031005
  • https://openalex.org/W2338802161
  • https://openalex.org/W2405275455
  • https://openalex.org/W2491348399
  • https://openalex.org/W2504279465
  • https://openalex.org/W2512759268
  • https://openalex.org/W2515819507
  • https://openalex.org/W2569376773
  • https://openalex.org/W2589526524
  • https://openalex.org/W2610643018
  • https://openalex.org/W2619796480
  • https://openalex.org/W2669773981
  • https://openalex.org/W2726103994
  • https://openalex.org/W2755762156
  • https://openalex.org/W2756562465
  • https://openalex.org/W2758367201
  • https://openalex.org/W2760995269
  • https://openalex.org/W2767683865
  • https://openalex.org/W2773337746
  • https://openalex.org/W2778275005
  • https://openalex.org/W2792940777
  • https://openalex.org/W2806281869
  • https://openalex.org/W2876908621
  • https://openalex.org/W2892236348
  • https://openalex.org/W2892315773
  • https://openalex.org/W2907292200
  • https://openalex.org/W2913922519
  • https://openalex.org/W2922423324
  • https://openalex.org/W2938600931
  • https://openalex.org/W2944883972
  • https://openalex.org/W2949840475
  • https://openalex.org/W2955429336
  • https://openalex.org/W2955544205
  • https://openalex.org/W2985952689
  • https://openalex.org/W3003786855
  • https://openalex.org/W3018670839
  • https://openalex.org/W3031808580
  • https://openalex.org/W3080603692
  • https://openalex.org/W3081016060
  • https://openalex.org/W3111523327
  • https://openalex.org/W3137028132
  • https://openalex.org/W3176255885
  • https://openalex.org/W3212526325
  • https://openalex.org/W4200517883
  • https://openalex.org/W4200556597
  • https://openalex.org/W4226170364
  • https://openalex.org/W807920197