Published February 1, 2021 | Version v1
Publication Metadata-only

Inhibition of Notch1-mediated inflammation by intermedin protects against abdominal aortic aneurysm via PI3K/Akt signaling pathway

Creators

  • 1. Peking University
  • 2. Capital Medical University
  • 3. Shanghai University of Medicine and Health Sciences

Description

The Notch1-mediated inflammatory response participates in the development of abdominal aortic aneurysm (AAA). The vascular endogenous bioactive peptide intermedin (IMD) plays an important role in maintaining vascular homeostasis. However, whether IMD inhibits AAA by inhibiting Notch1-mediated inflammation is unclear. In this study, we found Notch intracellular domain (NICD) and hes1 expression were higher in AAA patients' aortas than in healthy controls. In angiotensin II (AngII)-induced AAA mouse model, IMD treatment significantly reduced AAA incidence and maximal aortic diameter. IMD inhibited AngII-enlarged aortas and -degraded elastic lamina, reduced NICD, hes1 and inflammatory factors expression, decreased infiltration of CD68 positive macrophages and the NOD-like receptor family pyrin domain containing 3 protein level. IMD inhibited lipopolysaccharide-induced macrophage migration in vitro and regulated macrophage polarization. Moreover, IMD overexpression significantly reduced CaCl2-induced AAA incidence and down-regulated NICD and hes1 expression. However, IMD deficiency showed opposite results. Mechanically, IMD treatment significantly decreased cleavage enzyme-a disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10 (ADAM10) level. Pre-incubation with IMD17-47 (IMD receptors blocking peptide) and the phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase b (PI3K/Akt) inhibitor LY294002 reversed ADAM10 level. In conclusion, exogenous and endogenous IMD could inhibit the development of AAA by inhibiting Notch1 signaling-mediated inflammation via reducing ADAM10 through IMD receptor and PI3K/Akt pathway.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تشارك الاستجابة الالتهابية بوساطة الشق الأول في تطوير تمدد الأوعية الدموية الأبهري البطني (AAA). يلعب الببتيد الوعائي الداخلي النشط بيولوجيًا دورًا مهمًا في الحفاظ على التوازن الوعائي. ومع ذلك، من غير الواضح ما إذا كان IMD يمنع AAA عن طريق تثبيط الالتهاب بوساطة Notch1. في هذه الدراسة، وجدنا أن مجال الشق داخل الخلايا (NICD) وتعبير hes1 كانا أعلى في الأبهر لدى مرضى AAA مقارنة بالضوابط الصحية. في نموذج الفأر AAA المستحث بالأنجيوتنسين II (AngII)، قلل علاج التنكس البقعي الحاد بشكل كبير من حدوث AAA والقطر الأبهري الأقصى. مثبط IMD للأبهر الموسع لـ AngII والصفيحة المرنة المتدهورة، وانخفاض NICD، و HIS1 والتعبير عن العوامل الالتهابية، وانخفاض تسلل الخلايا البلعمية الموجبة CD68 ومجال البيرين العائلي الشبيه بـ NOD الذي يحتوي على 3 مستويات بروتينية. مثبط IMD هجرة البلاعم التي يسببها عديد السكاريد الشحمي في المختبر واستقطاب البلاعم المنظم. علاوة على ذلك، قلل الإفراط في التعبير عن IMD بشكل كبير من حدوث AAA الناجم عن CaCl2 وتعبير NICD و hes1 الخاضع للتنظيم المنخفض. ومع ذلك، أظهر نقص IMD نتائج عكسية. من الناحية الميكانيكية، قلل علاج IMD بشكل كبير من إنزيم الانقسام - وهو مستوى البروتين 10 (ADAM10) الذي يحتوي على ديسينتجرين وبروتين معدني. قبل الحضانة مع IMD17 -47 (مستقبلات IMD التي تمنع الببتيد) ومثبط فوسفاتيديلينوزيتول 3 - كيناز/بروتين كيناز ب (PI3K/AKT) LY294002 عكس مستوى ADAM10. في الختام، يمكن أن تمنع الأمراض المعدية الخارجية والداخلية تطور AAA عن طريق تثبيط الالتهاب بوساطة إشارات Notch1 عن طريق الحد من ADAM10 من خلال مستقبلات IMD ومسار PI3K/AKT.

Translated Description (French)

La réponse inflammatoire médiée par Notch1 participe au développement de l'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA). Le peptide vasculaire endogène bioactif intermédine (IMD) joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. Cependant, il n'est pas clair si l'IMD inhibe l'AAA en inhibant l'inflammation induite par Notch1. Dans cette étude, nous avons constaté que le domaine intracellulaire Notch (NICD) et l'expression de hes1 étaient plus élevés dans les aortes des patients AAA que chez les témoins sains. Dans le modèle murin AAA induit par l'angiotensine II (AngII), le traitement IMD a significativement réduit l'incidence de l'AAA et le diamètre aortique maximal. L'IMD a inhibé les aortes élargies en AngII et les lamelles élastiques dégradées, réduit l'expression du NICD, de l'hes1 et des facteurs inflammatoires, diminué l'infiltration des macrophages positifs CD68 et le domaine de la pyrine de la famille des récepteurs de type NOD contenant un niveau de protéine 3. L'IMD a inhibé la migration des macrophages induite par les lipopolysaccharides in vitro et a régulé la polarisation des macrophages. De plus, la surexpression de l'IMD a significativement réduit l'incidence de l'AAA induite par le CaCl2 et a régulé à la baisse l'expression du NICD et de l'hes1. Cependant, la déficience IMD a montré des résultats opposés. Mécaniquement, le traitement IMD a significativement diminué le taux d'enzyme de clivage - une désintégrine et une protéine 10 contenant un domaine métalloprotéinase (ADAM10). La pré-incubation avec IMD17-47 (peptide bloquant les récepteurs IMD) et l'inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase/protéine kinase b (PI3K/Akt) LY294002 a inversé le taux d'ADAM10. En conclusion, les IMD exogènes et endogènes pourraient inhiber le développement de l'AAA en inhibant l'inflammation médiée par la signalisation Notch1 via la réduction de l'ADAM10 par le récepteur IMD et la voie PI3K/Akt.

Translated Description (Spanish)

La respuesta inflamatoria mediada por Notch1 participa en el desarrollo del aneurisma aórtico abdominal (AAA). La intermedina peptídica bioactiva endógena vascular (IMD) desempeña un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis vascular. Sin embargo, no está claro si la EMI inhibe la AAA al inhibir la inflamación mediada por Notch1. En este estudio, encontramos que el dominio intracelular de Notch (NICD) y la expresión de hes1 fueron mayores en las aortas de los pacientes con AAA que en los controles sanos. En el modelo de ratón AAA inducido por angiotensina II (AngII), el tratamiento con IMD redujo significativamente la incidencia de AAA y el diámetro aórtico máximo. La IMD inhibió las aortas agrandadas por AngII y la lámina elástica degradada, redujo la expresión de NICD, hes1 y factores inflamatorios, disminuyó la infiltración de macrófagos CD68 positivos y el dominio de pirina de la familia de receptores similares a NOD que contiene 3 niveles de proteína. IMD inhibió la migración de macrófagos inducida por lipopolisacáridos in vitro y reguló la polarización de macrófagos. Además, la sobreexpresión de IMD redujo significativamente la incidencia de AAA inducida por CaCl2 y disminuyó la expresión de NICD y hes1. Sin embargo, la deficiencia de IMD mostró resultados opuestos. Mecánicamente, el tratamiento con IMD disminuyó significativamente el nivel de la proteína 10 que contiene el dominio de desintegrina y metaloproteinasa (ADAM10) de la enzima de escisión. La preincubación con IMD17-47 (péptido bloqueador de receptores IMD) y el inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa/proteína quinasa b (PI3K/Akt) LY294002 invirtió el nivel de ADAM10. En conclusión, la IMD exógena y endógena podría inhibir el desarrollo de AAA al inhibir la inflamación mediada por la señalización de Notch1 a través de la reducción de ADAM10 a través del receptor IMD y la vía PI3K/Akt.

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تثبيط الالتهاب بوساطة الشق الأول عن طريق الإنترميدين يحمي من تمدد الأوعية الدموية الأبهري البطني عبر مسار إشارات PI3K/AKT
Translated title (French)
L'inhibition de l'inflammation médiée par Notch1 par l'intermédine protège contre l'anévrisme de l'aorte abdominale via la voie de signalisation PI3K/Akt
Translated title (Spanish)
La inhibición de la inflamación mediada por Notch1 por intermedina protege contra el aneurisma aórtico abdominal a través de la vía de señalización PI3K/Akt

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3127251968
DOI
10.18632/aging.202436

Is supplement to
https://openalex.org/W4206939639 (Other)
https://openalex.org/W4205189596 (Other)
https://openalex.org/W3183179750 (Other)
https://openalex.org/W3116479654 (Other)
https://openalex.org/W2982360817 (Other)
https://openalex.org/W2916964185 (Other)
https://openalex.org/W2422815049 (Other)
https://openalex.org/W2098584395 (Other)
https://openalex.org/W2070783513 (Other)
https://openalex.org/W2024933597 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1546185500
  • https://openalex.org/W1570033317
  • https://openalex.org/W1925957288
  • https://openalex.org/W1973297092
  • https://openalex.org/W1975352404
  • https://openalex.org/W1977744154
  • https://openalex.org/W1988167553
  • https://openalex.org/W1989419353
  • https://openalex.org/W2006280598
  • https://openalex.org/W2011046948
  • https://openalex.org/W2032095580
  • https://openalex.org/W2038577087
  • https://openalex.org/W2038824361
  • https://openalex.org/W2044285853
  • https://openalex.org/W2045081428
  • https://openalex.org/W2048032544
  • https://openalex.org/W2055348159
  • https://openalex.org/W2060488880
  • https://openalex.org/W2069107921
  • https://openalex.org/W2087030893
  • https://openalex.org/W2108808942
  • https://openalex.org/W2115835791
  • https://openalex.org/W2118403357
  • https://openalex.org/W2122534601
  • https://openalex.org/W2127737230
  • https://openalex.org/W2129270491
  • https://openalex.org/W2132831536
  • https://openalex.org/W2153195514
  • https://openalex.org/W2165743405
  • https://openalex.org/W2171052279
  • https://openalex.org/W2238854545
  • https://openalex.org/W2265808002
  • https://openalex.org/W2287293709
  • https://openalex.org/W2346720032
  • https://openalex.org/W2466034850
  • https://openalex.org/W2520581114
  • https://openalex.org/W2551652494
  • https://openalex.org/W2605291555
  • https://openalex.org/W2606821969
  • https://openalex.org/W2618470987
  • https://openalex.org/W2626209924
  • https://openalex.org/W2757846252
  • https://openalex.org/W2761989818
  • https://openalex.org/W2783073215
  • https://openalex.org/W2806830338
  • https://openalex.org/W2811086823
  • https://openalex.org/W2883519846
  • https://openalex.org/W2901378137
  • https://openalex.org/W2947089396