Published July 1, 2009
| Version v1
Publication
Open
Novel mGluR- and CB1R-Independent Suppression of GABA Release Caused by a Contaminant of the Group I Metabotropic Glutamate Receptor Agonist, DHPG
- 1. University of Buenos Aires
- 2. University of Maryland, Baltimore
Description
Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) are ubiquitous throughout the body, especially in brain, where they mediate numerous effects. MGluRs are classified into groups of which group I, comprising mGluRs 1 and 5, is especially important in neuronal communication. Group I actions are often investigated with the selective agonist, S-3,5-dihydroxyphenylglycine (DHPG). Despite the selectivity of DHPG, its use has often led to contradictory findings. We now report that a particular commercial preparation of DHPG can produce mGluR-independent effects. These findings may help reconcile some discrepant reports.We carried out electrophysiological recordings in the rat in vitro hippocampal slice preparation, focusing mainly on pharmacologically isolated GABA(A)-receptor-mediated synaptic currents.While preparations of DHPG from three companies suppressed GABAergic transmission in an mGluR-dependent way, one batch had an additional, unusual effect. Even in the presence of antagonists of mGluRs, it caused a reversible, profound suppression of inhibitory transmission. This mGluR-independent action was not due to a higher potency of the compound, or its ability to cause endocannabinoid-dependent responses. Field potential recordings revealed that glutamatergic transmission was not affected, and quantal analysis of GABA transmission confirmed the unusual effect was on GABA release, and not GABA(A) receptors. We have not identified the responsible factor in the DHPG preparation, but the samples were 99% pure as determined by HPLC and NMR analyses.In certain respects our observations with the anomalous batch strikingly resemble some published reports of unusual DHPG effects. The present findings could therefore contribute to explaining discrepancies in the literature. DHPG is widely employed to study mGluRs in different systems, hence rigorous controls should be performed before conclusions based on its use are drawn.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
مستقبلات الغلوتامات الميتابوتروبية (mGluRs) موجودة في كل مكان في الجسم، خاصة في الدماغ، حيث تتوسط العديد من التأثيرات. يتم تصنيف MGluRs إلى مجموعات من المجموعة الأولى، التي تضم mGluRs 1 و 5، وهي مهمة بشكل خاص في التواصل العصبي. غالبًا ما يتم التحقيق في إجراءات المجموعة الأولى باستخدام الناهض الانتقائي، S -3،5 -ثنائي هيدروكسي فينيل جلايسين (DHPG). على الرغم من انتقائية DHPG، إلا أن استخدامه غالبًا ما أدى إلى نتائج متناقضة. نبلغ الآن أن تحضيرًا تجاريًا معينًا لـ DHPG يمكن أن ينتج عنه تأثيرات مستقلة عن mGluR. قد تساعد هذه النتائج في التوفيق بين بعض التقارير المتناقضة. أجرينا تسجيلات فسيولوجية كهربائية في الفئران في تحضير شريحة الحصين في المختبر، مع التركيز بشكل أساسي على تيارات GABA(A) المعزولة دوائياً بوساطة المستقبلات. في حين أن تحضيرات DHPG من ثلاث شركات قمعت انتقال GABAergic بطريقة تعتمد على mGluR، كان لدفعة واحدة تأثير إضافي غير عادي. حتى في وجود مضادات mGluRs، تسبب في قمع عميق قابل للعكس للانتقال المثبط. لم يكن هذا الإجراء المستقل عن mGluR بسبب قوة أعلى للمركب، أو قدرته على التسبب في استجابات تعتمد على endocannabinoid. كشفت التسجيلات الميدانية المحتملة أن انتقال الجلوتاميتريك لم يتأثر، وأكد التحليل الكمي لانتقال GABA أن التأثير غير العادي كان على إطلاق GABA، وليس مستقبلات GABA(A). لم نحدد العامل المسؤول في تحضير DHPG، لكن العينات كانت نقية بنسبة 99 ٪ على النحو الذي حددته تحليلات HPLC و NMR. في بعض النواحي، تشبه ملاحظاتنا مع الدفعة الشاذة بشكل لافت للنظر بعض التقارير المنشورة عن تأثيرات DHPG غير العادية. لذلك يمكن أن تسهم النتائج الحالية في تفسير التناقضات في الأدبيات. يتم استخدام DHPG على نطاق واسع لدراسة mGluRs في أنظمة مختلفة، وبالتالي يجب إجراء ضوابط صارمة قبل استخلاص الاستنتاجات بناءً على استخدامها.Translated Description (French)
Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR) sont omniprésents dans tout le corps, en particulier dans le cerveau, où ils médient de nombreux effets. Les MGluR sont classés en groupes dont le groupe I, comprenant les mGluR 1 et 5, est particulièrement important dans la communication neuronale. Les actions du groupe I sont souvent étudiées avec l'agoniste sélectif, la S-3,5-dihydroxyphénylglycine (DHPG). Malgré la sélectivité de la DHPG, son utilisation a souvent conduit à des résultats contradictoires. Nous rapportons maintenant qu'une préparation commerciale particulière de DHPG peut produire des effets indépendants de mGluR. Ces résultats peuvent aider à réconcilier certains rapports divergents. Nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques dans la préparation de tranches d'hippocampe in vitro chez le rat, en nous concentrant principalement sur les courants synaptiques médiés par les récepteurs GABA(A) isolés pharmacologiquement. Alors que les préparations de DHPG de trois sociétés supprimaient la transmission GABAergique d'une manière dépendante du mGluR, un lot a eu un effet supplémentaire inhabituel. Même en présence d'antagonistes des mGluR, il a provoqué une suppression réversible et profonde de la transmission inhibitrice. Cette action indépendante de mGluR n'était pas due à une puissance plus élevée du composé ou à sa capacité à provoquer des réponses dépendantes des endocannabinoïdes. Les enregistrements potentiels sur le terrain ont révélé que la transmission glutamatergique n'était pas affectée, et l'analyse quantique de la transmission du GABA a confirmé que l'effet inhabituel était sur la libération de GABA, et non sur les récepteurs GABA(A). Nous n'avons pas identifié le facteur responsable dans la préparation de DHPG, mais les échantillons étaient purs à 99%, comme déterminé par les analyses HPLC et RMN. À certains égards, nos observations avec le lot anormal ressemblent de manière frappante à certains rapports publiés d'effets inhabituels de DHPG. Les présents résultats pourraient donc contribuer à expliquer les divergences dans la littérature. Le DHPG est largement utilisé pour étudier les mGluR dans différents systèmes. Par conséquent, des contrôles rigoureux doivent être effectués avant de tirer des conclusions basées sur son utilisation.Translated Description (Spanish)
Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) son omnipresentes en todo el cuerpo, especialmente en el cerebro, donde median numerosos efectos. Los MGluR se clasifican en grupos de los cuales el grupo I, que comprende los mGluR 1 y 5, es especialmente importante en la comunicación neuronal. Las acciones del Grupo I a menudo se investigan con el agonista selectivo, S-3,5-dihidroxifenilglicina (DHPG). A pesar de la selectividad de DHPG, su uso a menudo ha llevado a hallazgos contradictorios. Ahora informamos que una preparación comercial particular de DHPG puede producir efectos independientes de mGluR. Estos hallazgos pueden ayudar a conciliar algunos informes discrepantes. Realizamos registros electrofisiológicos en la preparación de cortes de hipocampo in vitro en ratas, centrándonos principalmente en corrientes sinápticas mediadas por receptores GABA(A) farmacológicamente aislados. Si bien las preparaciones de DHPG de tres compañías suprimieron la transmisión GABAérgica de una manera dependiente de mGluR, un lote tuvo un efecto adicional inusual. Incluso en presencia de antagonistas de mGluR, causó una supresión reversible y profunda de la transmisión inhibitoria. Esta acción independiente de mGluR no se debió a una mayor potencia del compuesto ni a su capacidad para causar respuestas dependientes de endocannabinoides. Los registros potenciales de campo revelaron que la transmisión glutamatérgica no se vio afectada, y el análisis cuantitativo de la transmisión de GABA confirmó que el efecto inusual fue sobre la liberación de GABA y no sobre los receptores de GABA(A). No hemos identificado el factor responsable en la preparación de DHPG, pero las muestras eran 99% puras según lo determinado por los análisis de HPLC y RMN. En ciertos aspectos, nuestras observaciones con el lote anómalo se asemejan sorprendentemente a algunos informes publicados de efectos inusuales de DHPG. Por lo tanto, los presentes hallazgos podrían contribuir a explicar las discrepancias en la literatura. DHPG se emplea ampliamente para estudiar mGluR en diferentes sistemas, por lo tanto, se deben realizar controles rigurosos antes de sacar conclusiones basadas en su uso.Files
journal.pone.0006122&type=printable.pdf
Files
(823.1 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:4ca2f0747092b47327061f305a9d4442
|
823.1 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- قمع جديد لـ mGluR - و CB1R - مستقل لإطلاق GABA الناجم عن ملوث من المجموعة الأولى من ناهض مستقبلات الغلوتامات Metabotropic، DHPG
- Translated title (French)
- Nouvelle suppression indépendante de mGluR et CB1R de la libération de GABA causée par un contaminant de l'agoniste des récepteurs métabotropiques du glutamate du groupe I, DHPG
- Translated title (Spanish)
- Novedosa supresión independiente de mGluR y CB1R de la liberación de GABA causada por un contaminante del agonista del receptor de glutamato metabotrópico del grupo I, DHPG
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2053127008
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0006122
References
- https://openalex.org/W1603471307
- https://openalex.org/W1845377771
- https://openalex.org/W1981396411
- https://openalex.org/W1983425751
- https://openalex.org/W1995919912
- https://openalex.org/W1997381540
- https://openalex.org/W2005129085
- https://openalex.org/W2016151456
- https://openalex.org/W2029638208
- https://openalex.org/W2037069672
- https://openalex.org/W2042529649
- https://openalex.org/W2065418921
- https://openalex.org/W2066092132
- https://openalex.org/W2068273333
- https://openalex.org/W2079785767
- https://openalex.org/W2081620736
- https://openalex.org/W2081831423
- https://openalex.org/W2082330635
- https://openalex.org/W2093049916
- https://openalex.org/W2100028025
- https://openalex.org/W2118644608
- https://openalex.org/W2130661432
- https://openalex.org/W2137960481
- https://openalex.org/W2146254341
- https://openalex.org/W2146347032
- https://openalex.org/W2169773633
- https://openalex.org/W2417578687
- https://openalex.org/W2461385878