Published August 26, 2015
| Version v1
Publication
Open
Rational Design of Highly Potent and Slow-Binding Cytochrome bc1 Inhibitor as Fungicide by Computational Substitution Optimization
Creators
- 1. Central China Normal University
- 2. Center for Life Sciences
- 3. Tsinghua University
- 4. SUNY Upstate Medical University
- 5. Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering Tianjin
Description
Abstract Hit to lead (H2L) optimization is a key step for drug and agrochemical discovery. A critical challenge for H2L optimization is the low efficiency due to the lack of predictive method with high accuracy. We described a new computational method called Computational Substitution Optimization (CSO) that has allowed us to rapidly identify compounds with cytochrome bc 1 complex inhibitory activity in the nanomolar and subnanomolar range. The comprehensively optimized candidate has proved to be a slow binding inhibitor of bc 1 complex, ~73-fold more potent ( K i = 4.1 nM) than the best commercial fungicide azoxystrobin (AZ; K i = 297.6 nM) and shows excellent in vivo fungicidal activity against downy mildew and powdery mildew disease. The excellent correlation between experimental and calculated binding free-energy shifts together with further crystallographic analysis confirmed the prediction accuracy of CSO method. To the best of our knowledge, CSO is a new computational approach to substitution-scanning mutagenesis of ligand and could be used as a general strategy of H2L optimisation in drug and agrochemical design.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعد التحسين التجريدي (H2L) خطوة رئيسية لاكتشاف الأدوية والكيماويات الزراعية. يتمثل التحدي الحاسم لتحسين H2L في انخفاض الكفاءة بسبب الافتقار إلى الطريقة التنبؤية بدقة عالية. وصفنا طريقة حسابية جديدة تسمى تحسين الاستبدال الحسابي (CSO) والتي سمحت لنا بالتعرف بسرعة على المركبات ذات النشاط المثبط المعقد السيتوكروم بي سي 1 في النطاق النانومولاري وشبه النانومولاري. أثبت المرشح الأمثل بشكل شامل أنه مثبط ربط بطيء لمركب bc 1، أكثر قوة بمقدار 73 ضعفًا (Ki = 4.1 نانومتر) من أفضل آزوكسيستروبين مبيد للفطريات التجارية (AZ; Ki = 297.6 نانومتر) ويظهر نشاطًا ممتازًا في مبيد الفطريات في الجسم الحي ضد العفن الفطري الناعم ومرض العفن الفطري البودرة. أكد الارتباط الممتاز بين التحولات التجريبية والمحسوبة للطاقة الحرة الملزمة جنبًا إلى جنب مع المزيد من التحليل البلوري دقة التنبؤ بطريقة منظمات المجتمع المدني. على حد علمنا، فإن منظمة المجتمع المدني هي نهج حسابي جديد لتوليد طفرات المسح الضوئي البديلة للجين ويمكن استخدامها كاستراتيجية عامة لتحسين H2L في تصميم الأدوية والكيماويات الزراعية.Translated Description (French)
Résumé L'optimisation Hit to Lead (H2L) est une étape clé pour la découverte de médicaments et de produits agrochimiques. Un défi critique pour l'optimisation H2L est la faible efficacité en raison du manque de méthode prédictive avec une grande précision. Nous avons décrit une nouvelle méthode de calcul appelée Computational Substitution Optimization (CSO) qui nous a permis d'identifier rapidement les composés ayant une activité inhibitrice du complexe cytochrome bc 1 dans la gamme nanomolaire et subnanomolaire. Le candidat globalement optimisé s'est avéré être un inhibiteur de liaison lent du complexe bc 1, ~73 fois plus puissant ( K i = 4,1 nM) que le meilleur fongicide commercial azoxystrobine (AZ ; K i = 297,6 nM) et montre une excellente activité fongicide in vivo contre l'oïdium et la maladie de l'oïdium. L'excellente corrélation entre les déplacements expérimentaux et calculés de l'énergie libre de liaison ainsi que d'autres analyses cristallographiques ont confirmé la précision de la prédiction de la méthode CSO. À notre connaissance, le CSO est une nouvelle approche computationnelle de la mutagenèse par balayage de substitution du ligand et pourrait être utilisé comme stratégie générale d'optimisation H2L dans la conception de médicaments et de produits agrochimiques.Translated Description (Spanish)
Resumen La optimización de hit to lead (H2L) es un paso clave para el descubrimiento de fármacos y agroquímicos. Un desafío crítico para la optimización de H2L es la baja eficiencia debido a la falta de un método predictivo con alta precisión. Describimos un nuevo método computacional llamado Optimización de Sustitución Computacional (CSO) que nos ha permitido identificar rápidamente compuestos con actividad inhibidora del complejo citocromo bc 1 en el rango nanomolar y subnanomolar. El candidato exhaustivamente optimizado ha demostrado ser un inhibidor de unión lenta del complejo bc 1, ~73 veces más potente ( K i = 4.1 nM) que el mejor fungicida comercial azoxistrobina (AZ; K i = 297.6 nM) y muestra una excelente actividad fungicida in vivo contra el moho velloso y la enfermedad del oídio. La excelente correlación entre los cambios de energía libre de unión experimentales y calculados junto con un análisis cristalográfico adicional confirmó la precisión de predicción del método CSO. Hasta donde sabemos, CSO es un nuevo enfoque computacional para la mutagénesis de escaneo de sustitución de ligandos y podría usarse como una estrategia general de optimización de H2L en el diseño de fármacos y agroquímicos.Files
srep13471.pdf.pdf
Files
(4.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:ae5ef370c8ebd474bc3eba219bec8d37
|
4.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التصميم العقلاني لمثبط السيتوكروم bc1 عالي الفعالية وبطيء الربط كمبيد للفطريات عن طريق تحسين الاستبدال الحسابي
- Translated title (French)
- Conception rationnelle d'un inhibiteur très puissant et à liaison lente du cytochrome bc1 comme fongicide par optimisation de substitution informatique
- Translated title (Spanish)
- Diseño racional del inhibidor del citocromo bc1 altamente potente y de unión lenta como fungicida mediante optimización de la sustitución computacional
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2469922213
- DOI
- 10.1038/srep13471
References
- https://openalex.org/W1482087680
- https://openalex.org/W1513886058
- https://openalex.org/W1823740274
- https://openalex.org/W1964917905
- https://openalex.org/W1971987120
- https://openalex.org/W1989966205
- https://openalex.org/W1991198394
- https://openalex.org/W1991276717
- https://openalex.org/W2008525757
- https://openalex.org/W2017094915
- https://openalex.org/W2019818930
- https://openalex.org/W2026930967
- https://openalex.org/W2029973510
- https://openalex.org/W2031821124
- https://openalex.org/W2033016300
- https://openalex.org/W2044828385
- https://openalex.org/W2047094484
- https://openalex.org/W2053732861
- https://openalex.org/W2054337518
- https://openalex.org/W2057993701
- https://openalex.org/W2078614198
- https://openalex.org/W2088449942
- https://openalex.org/W2092155280
- https://openalex.org/W2092802075
- https://openalex.org/W2152121191
- https://openalex.org/W2153770909
- https://openalex.org/W2154714625
- https://openalex.org/W2156121510
- https://openalex.org/W2400204193
- https://openalex.org/W565632767