Published September 1, 2022
| Version v1
Publication
Open
The nematode serotonin-gated chloride channel MOD-1: A novel target for anthelmintic therapy
Creators
- 1. Universidad Nacional del Sur
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Centro Científico Tecnológico - Bahía Blanca
Description
Anthelmintics are used to treat human and veterinary parasitic diseases and to reduce crop and livestock production loss associated with parasitosis. The free-living nematode Caenorhabditis elegans, a model system for anthelmintic drug discovery, has a serotonin (5-HT)-gated chloride channel, MOD-1, which belongs to the Cys-loop receptor family and modulates locomotory and behavioral functions. Since MOD-1 is unique to nematodes, it is emerging as an attractive anthelmintic drug target, but details of MOD-1 function are unclear. Here, we revealed novel aspects of MOD-1 function from the molecular level to the organism level and identified compounds targeting this receptor, which may provide new directions for anthelmintic drug discovery. We used whole-cell current recordings from heterologously expressed MOD-1 to show that tryptamine (Tryp), a weak partial agonist of vertebrate serotonin type 3 (5-HT3) receptors, efficaciously activates MOD-1. A screen for modulators revealed that GABAergic ligands piperazine (PZE) and muscimol reduce 5-HT-elicited currents, thus identifying novel MOD-1 allosteric inhibitors. Next, we performed locomotor activity assays, and we found 5-HT and Tryp rapidly decrease worm motility, which is reversible only at low 5-HT concentrations. Mutants lacking MOD-1 are partially resistant to both drugs, demonstrating its role in locomotion. Acting as an antagonist of MOD-1, we showed PZE reduces the locomotor effects of exogenous 5-HT. Therefore, Tryp- and PZE-derived compounds, acting at MOD-1 through different molecular mechanisms, emerge as promising anthelmintic agents. This study enhances our knowledge of the function and drug selectivity of Cys-loop receptors and postulates MOD-1 as a potential target for anthelmintic therapy.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تُستخدم مضادات الديدان لعلاج الأمراض الطفيلية البشرية والبيطرية وتقليل خسارة إنتاج المحاصيل والثروة الحيوانية المرتبطة بالتطفل. يحتوي الديدان الخيطية الحرة Caenorhabditis elegans، وهو نظام نموذجي لاكتشاف الأدوية المضادة للديدان، على قناة كلوريد بوابة السيروتونين (5 - HT)، MOD -1، التي تنتمي إلى عائلة مستقبلات Cys - loop وتعدل الوظائف الحركية والسلوكية. نظرًا لأن MOD -1 فريد من نوعه بالنسبة للديدان الخيطية، فإنه يظهر كهدف دوائي جذاب للديدان الطفيلية، ولكن تفاصيل وظيفة MOD -1 غير واضحة. هنا، كشفنا عن جوانب جديدة لوظيفة MOD -1 من المستوى الجزيئي إلى مستوى الكائن الحي وحددنا المركبات التي تستهدف هذا المستقبل، والتي قد توفر اتجاهات جديدة لاكتشاف الأدوية المضادة للديدان. استخدمنا تسجيلات تيار الخلية الكاملة من MOD -1 المعبر عنها بشكل غير متجانس لإظهار أن التريبتامين (تريب)، وهو ناهض جزئي ضعيف لمستقبلات السيروتونين الفقارية من النوع 3 (5 - HT3)، ينشط MOD -1 بشكل فعال. كشفت شاشة المغيرين أن ليجاندس بيبيرازين GABAergic ligands piperazine (PZE) و muscimol يقللان من التيارات المستخلصة من 5 - HT، وبالتالي تحديد مثبطات تفارغية MOD -1 جديدة. بعد ذلك، أجرينا فحوصات النشاط الحركي، ووجدنا أن 5 - HT و Tryp يقللان بسرعة من حركة الدودة، والتي لا يمكن عكسها إلا بتركيزات منخفضة 5 - HT. المسوخ التي تفتقر إلى MOD -1 مقاومة جزئيًا لكلا العقارين، مما يدل على دورها في الحركة. من خلال العمل كمضاد لـ MOD -1، أظهرنا أن PZE يقلل من التأثيرات الحركية لـ 5 - HT الخارجية. لذلك، تظهر المركبات المشتقة من التريب و PZE، والتي تعمل عند MOD -1 من خلال آليات جزيئية مختلفة، كعوامل مضادة للديدان واعدة. تعزز هذه الدراسة معرفتنا بوظيفة وانتقائية الدواء لمستقبلات Cys - loop وتفترض MOD -1 كهدف محتمل للعلاج بمضادات الديدان.Translated Description (French)
Les anthelminthiques sont utilisés pour traiter les maladies parasitaires humaines et vétérinaires et pour réduire les pertes de production végétale et animale associées à la parasitose. Le nématode vivant libre Caenorhabditis elegans, un système modèle pour la découverte de médicaments anthelminthiques, a un canal chlorure sérotoninergique (5-HT), MOD-1, qui appartient à la famille des récepteurs Cys-loop et module les fonctions locomotrices et comportementales. Étant donné que la MOD-1 est unique aux nématodes, elle apparaît comme une cible intéressante pour les médicaments anthelminthiques, mais les détails de la fonction de la MOD-1 ne sont pas clairs. Ici, nous avons révélé de nouveaux aspects de la fonction MOD-1 du niveau moléculaire au niveau de l'organisme et identifié des composés ciblant ce récepteur, ce qui pourrait fournir de nouvelles orientations pour la découverte de médicaments anthelminthiques. Nous avons utilisé des enregistrements de courant de cellules entières provenant de MOD-1 exprimé de manière hétérologue pour montrer que la tryptamine (Tryp), un faible agoniste partiel des récepteurs de la sérotonine de type 3 (5-HT3) chez les vertébrés, active efficacement la MOD-1. Un criblage de modulateurs a révélé que les ligands GABAergiques pipérazine (PZE) et muscimol réduisent les courants induits par la 5-HT, identifiant ainsi de nouveaux inhibiteurs allostériques MOD-1. Ensuite, nous avons effectué des tests d'activité locomotrice, et nous avons constaté que la 5-HT et le tryp diminuent rapidement la motilité des vers, qui n'est réversible qu'à de faibles concentrations de 5-HT. Les mutants dépourvus de MOD-1 sont partiellement résistants aux deux médicaments, ce qui démontre son rôle dans la locomotion. Agissant comme un antagoniste de la MOD-1, nous avons montré que la PZE réduit les effets locomoteurs de la 5-HT exogène. Par conséquent, les composés dérivés de Tryp et de PZE, agissant à MOD-1 par le biais de différents mécanismes moléculaires, apparaissent comme des agents anthelminthiques prometteurs. Cette étude améliore nos connaissances sur la fonction et la sélectivité des récepteurs Cys-loop et postule que la MOD-1 est une cible potentielle pour le traitement anthelminthique.Translated Description (Spanish)
Los antihelmínticos se utilizan para tratar enfermedades parasitarias humanas y veterinarias y para reducir la pérdida de producción de cultivos y ganado asociada con la parasitosis. El nematodo de vida libre Caenorhabditis elegans, un sistema modelo para el descubrimiento de fármacos antihelmínticos, tiene un canal de cloruro regulado por serotonina (5-HT), MOD-1, que pertenece a la familia de receptores Cys-loop y modula las funciones locomotoras y de comportamiento. Dado que MOD-1 es exclusivo de los nematodos, está surgiendo como un objetivo de fármaco antihelmíntico atractivo, pero los detalles de la función de MOD-1 no están claros. Aquí, revelamos aspectos novedosos de la función de MOD-1 desde el nivel molecular hasta el nivel del organismo e identificamos compuestos dirigidos a este receptor, que pueden proporcionar nuevas direcciones para el descubrimiento de fármacos antihelmínticos. Utilizamos registros de corriente de células enteras de MOD-1 expresada de forma heteróloga para mostrar que la triptamina (Tryp), un agonista parcial débil de los receptores de serotonina tipo 3 (5-HT3) de vertebrados, activa eficazmente MOD-1. Un cribado de moduladores reveló que los ligandos GABAérgicos piperazina (PZE) y muscimol reducen las corrientes provocadas por 5-HT, identificando así nuevos inhibidores alostéricos de MOD-1. A continuación, realizamos ensayos de actividad locomotora y encontramos que 5-HT y Tryp disminuyen rápidamente la motilidad del gusano, que es reversible solo a bajas concentraciones de 5-HT. Los mutantes que carecen de MOD-1 son parcialmente resistentes a ambos fármacos, lo que demuestra su papel en la locomoción. Actuando como antagonista de MOD-1, mostramos que PZE reduce los efectos locomotores de la 5-HT exógena. Por lo tanto, los compuestos derivados de Tryp y PZE, que actúan en MOD-1 a través de diferentes mecanismos moleculares, emergen como agentes antihelmínticos prometedores. Este estudio mejora nuestro conocimiento de la función y la selectividad farmacológica de los receptores Cys-loop y postula MOD-1 como un objetivo potencial para la terapia antihelmíntica.Files
pdf.pdf
Files
(16.0 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:794bfc8e57c203fb7c35cb091aa8d1f3
|
16.0 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- قناة كلوريد بوابة السيروتونين للديدان الخيطية MOD -1: هدف جديد للعلاج بمضادات الديدان
- Translated title (French)
- The nematode serotonin-dated chloride channel MOD-1 : A novel target for anthelmintic therapy
- Translated title (Spanish)
- El nematodo canal de cloruro regulado por serotonina MOD-1: un nuevo objetivo para la terapia antihelmíntica
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4290704582
- DOI
- 10.1016/j.jbc.2022.102356
References
- https://openalex.org/W1540340052
- https://openalex.org/W1550426196
- https://openalex.org/W1964817556
- https://openalex.org/W1975382331
- https://openalex.org/W1979744786
- https://openalex.org/W1980670924
- https://openalex.org/W1987268954
- https://openalex.org/W1989810402
- https://openalex.org/W1990566854
- https://openalex.org/W1996736459
- https://openalex.org/W2004976660
- https://openalex.org/W2008631486
- https://openalex.org/W2009444576
- https://openalex.org/W2009748599
- https://openalex.org/W2027630696
- https://openalex.org/W2028720004
- https://openalex.org/W2056186383
- https://openalex.org/W2058382319
- https://openalex.org/W2060284478
- https://openalex.org/W2065122583
- https://openalex.org/W2070288533
- https://openalex.org/W2071751848
- https://openalex.org/W2075636925
- https://openalex.org/W2078628689
- https://openalex.org/W2082213186
- https://openalex.org/W2090047302
- https://openalex.org/W2092038877
- https://openalex.org/W2094805675
- https://openalex.org/W2097052256
- https://openalex.org/W2115923994
- https://openalex.org/W2133330747
- https://openalex.org/W2147561646
- https://openalex.org/W2168988224
- https://openalex.org/W2170917522
- https://openalex.org/W2251321147
- https://openalex.org/W2257950025
- https://openalex.org/W2285741797
- https://openalex.org/W2330097063
- https://openalex.org/W2589947943
- https://openalex.org/W2734970885
- https://openalex.org/W2765521280
- https://openalex.org/W2796317660
- https://openalex.org/W2904056793
- https://openalex.org/W2922418822
- https://openalex.org/W2990636229
- https://openalex.org/W3012152088
- https://openalex.org/W3047739104
- https://openalex.org/W3048923898
- https://openalex.org/W3081545290
- https://openalex.org/W3090728295
- https://openalex.org/W3093403723
- https://openalex.org/W3165080724
- https://openalex.org/W3188943386
- https://openalex.org/W4206333009
- https://openalex.org/W4237567990
- https://openalex.org/W47215613