Published February 26, 2019 | Version v1
Publication Open

Metformin and glucose starvation decrease the migratory ability of hepatocellular carcinoma cells: targeting AMPK activation to control migration

Creators

  • 1. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Description

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a highly metastatic cancer with very poor prognosis. AMP activated kinase (AMPK) constitutes a candidate to inhibit HCC progression. First, AMPK is downregulated in HCC. Second, glucose starvation induces apoptosis in HCC cells via AMPK. Correspondingly, metformin activates AMPK and inhibits HCC cell proliferation. Nevertheless, the effect of AMPK activation on HCC cell invasiveness remains elusive. Here, migration/invasion was studied in HCC cells exposed to metformin and glucose starvation. Cell viability, proliferation and differentiation, as well as AMPK and PKA activation were analyzed. In addition, invasiveness in mutants of the AMPKα activation loop was assessed. Metformin decreased cell migration, invasion and epithelial-mesenchymal transition, and interference with AMPKα expression avoided metformin actions. Those antitumor effects were potentiated by glucose deprivation. Metformin activated AMPK at the same time that inhibited PKA, and both effects were enhanced by glucose starvation. Given that AMPKα(S173) phosphorylation by PKA decreases AMPK activation, we hypothesized that the reduction of PKA inhibitory effect by metformin could explain the increased antitumor effects observed. Supporting this, in AMPK activating conditions, cell migration/invasion was further impaired in AMPKα(S173C) mutant cells. Metformin emerges as a strong inhibitor of migration/invasion in HCC cells, and glucose restriction potentiates this effect.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

سرطان الخلايا الكبدية (HCC) هو سرطان نقيلي للغاية مع تشخيص ضعيف للغاية. يشكل الكيناز المنشط بالأمبير (AMPK) مرشحًا لمنع تقدم مركز رأس المال البشري. أولاً، يتم تنظيم AMPK في HCC. ثانيًا، يؤدي تجويع الجلوكوز إلى موت الخلايا المبرمج في خلايا HCC عبر AMPK. في المقابل، ينشط الميتفورمين AMPK ويمنع تكاثر خلايا HCC. ومع ذلك، فإن تأثير تنشيط AMPK على غزو خلايا HCC لا يزال بعيد المنال. هنا، تمت دراسة الهجرة/الغزو في خلايا HCC المعرضة لمجاعة الميتفورمين والجلوكوز. تم تحليل صلاحية الخلية وانتشارها وتمايزها، بالإضافة إلى تنشيط AMPK و PKA. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم الغزو في طفرات حلقة تنشيط AMPKα. قلل الميتفورمين من هجرة الخلايا، والغزو والانتقال الظهاري المتوسط، والتداخل مع تعبير AMPKα تجنب إجراءات الميتفورمين. وقد عزز الحرمان من الجلوكوز هذه الآثار المضادة للأورام. قام الميتفورمين بتنشيط AMPK في نفس الوقت الذي يثبط PKA، وتعزز كلا التأثيرين بسبب تجويع الجلوكوز. بالنظر إلى أن فسفرة AMPKα(S173) بواسطة PKA تقلل من تنشيط AMPK، فقد افترضنا أن تقليل التأثير المثبط لـ PKA بواسطة الميتفورمين يمكن أن يفسر زيادة تأثيرات مضادات الأورام الملحوظة. لدعم هذا، في ظروف تنشيط AMPK، تم إضعاف هجرة/غزو الخلايا بشكل أكبر في الخلايا المتحولة AMPKα(S173C). يظهر الميتفورمين كمثبط قوي للهجرة/الغزو في خلايا HCC، وتقييد الجلوكوز يعزز هذا التأثير.

Translated Description (French)

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un cancer hautement métastatique avec un très mauvais pronostic. La kinase activée par l'AMP (AMPK) constitue un candidat pour inhiber la progression du CHC. Tout d'abord, l'AMPK est régulée à la baisse dans le CHC. Deuxièmement, la privation de glucose induit l'apoptose dans les cellules HCC via l'AMPK. De même, la metformine active l'AMPK et inhibe la prolifération des cellules HCC. Néanmoins, l'effet de l'activation de l'AMPK sur l'invasivité des cellules HCC reste insaisissable. Ici, la migration/invasion a été étudiée dans les cellules CHC exposées à la metformine et à la privation de glucose. La viabilité, la prolifération et la différenciation cellulaires, ainsi que l'activation de l'AMPK et du PKA ont été analysées. De plus, l'invasivité chez les mutants de la boucle d'activation de l'AMPKα a été évaluée. La metformine a diminué la migration cellulaire, l'invasion et la transition épithélio-mésenchymateuse, et l'interférence avec l'expression de l'AMPKα a évité les actions de la metformine. Ces effets antitumoraux ont été potentialisés par la privation de glucose. La metformine a activé l'AMPK en même temps qu'elle inhibait la PKA, et les deux effets ont été renforcés par la privation de glucose. Étant donné que la phosphorylation de l'AMPKα(S173) par le PKA diminue l'activation de l'AMPK, nous avons émis l'hypothèse que la réduction de l'effet inhibiteur du PKA par la metformine pourrait expliquer l'augmentation des effets antitumoraux observés. À l'appui de cela, dans des conditions d'activation de l'AMPK, la migration/invasion cellulaire a été davantage altérée dans les cellules mutantes de l'AMPKα(S173C). La metformine apparaît comme un puissant inhibiteur de la migration/invasion dans les cellules HCC, et la restriction du glucose potentialise cet effet.

Translated Description (Spanish)

El carcinoma hepatocelular (CHC) es un cáncer altamente metastásico con muy mal pronóstico. La quinasa activada por AMP (AMPK) constituye un candidato para inhibir la progresión del CHC. En primer lugar, la AMPK está regulada a la baja en el CHC. En segundo lugar, la falta de glucosa induce la apoptosis en las células de CHC a través de AMPK. En consecuencia, la metformina activa la AMPK e inhibe la proliferación de células de CHC. Sin embargo, el efecto de la activación de AMPK sobre la invasividad de las células del CHC sigue siendo difícil de alcanzar. Aquí, se estudió la migración/invasión en células de CHC expuestas a la inanición de metformina y glucosa. Se analizó la viabilidad, proliferación y diferenciación celular, así como la activación de AMPK y PKA. Además, se evaluó la invasividad en mutantes del bucle de activación de AMPKα. La metformina disminuyó la migración celular, la invasión y la transición epitelial-mesenquimal, y la interferencia con la expresión de AMPKα evitó las acciones de la metformina. Esos efectos antitumorales se potenciaron por la privación de glucosa. La metformina activó la AMPK al mismo tiempo que inhibió la PKA, y ambos efectos se vieron potenciados por la inanición de glucosa. Dado que la fosforilación de AMPKα(S173) por PKA disminuye la activación de AMPK, planteamos la hipótesis de que la reducción del efecto inhibidor de PKA por metformina podría explicar el aumento de los efectos antitumorales observados. Apoyando esto, en las condiciones de activación de AMPK, la migración/invasión celular se vio afectada aún más en las células mutantes de AMPKα(S173C). La metformina emerge como un fuerte inhibidor de la migración/invasión en las células del CHC, y la restricción de glucosa potencia este efecto.

Files

s41598-019-39556-w.pdf.pdf

Files (2.1 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:9259635d8d272c4a54c37874b606a4b8
2.1 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يقلل الميتفورمين وتجويع الجلوكوز من القدرة على الهجرة لخلايا سرطان الكبد: استهداف تنشيط AMPK للتحكم في الهجرة
Translated title (French)
La metformine et la privation de glucose diminuent la capacité migratoire des cellules de carcinome hépatocellulaire : cibler l'activation de l'AMPK pour contrôler la migration
Translated title (Spanish)
La metformina y la inanición de glucosa disminuyen la capacidad migratoria de las células de carcinoma hepatocelular: dirigirse a la activación de AMPK para controlar la migración

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2917478644
DOI
10.1038/s41598-019-39556-w

Is supplement to
https://openalex.org/W4239102106 (Other)
https://openalex.org/W3142564810 (Other)
https://openalex.org/W3003370377 (Other)
https://openalex.org/W2605441508 (Other)
https://openalex.org/W2357139224 (Other)
https://openalex.org/W2098038478 (Other)
https://openalex.org/W2035980304 (Other)
https://openalex.org/W2009707697 (Other)
https://openalex.org/W2008478110 (Other)
https://openalex.org/W1993376998 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1000208362
  • https://openalex.org/W1038682962
  • https://openalex.org/W1587807025
  • https://openalex.org/W1775421522
  • https://openalex.org/W1775749144
  • https://openalex.org/W1853280320
  • https://openalex.org/W1863396492
  • https://openalex.org/W1980407361
  • https://openalex.org/W1986628483
  • https://openalex.org/W1988439736
  • https://openalex.org/W1991085635
  • https://openalex.org/W1992211946
  • https://openalex.org/W2007047365
  • https://openalex.org/W2016752484
  • https://openalex.org/W2018289835
  • https://openalex.org/W2021020436
  • https://openalex.org/W2023911815
  • https://openalex.org/W2023947368
  • https://openalex.org/W2033355416
  • https://openalex.org/W2046939832
  • https://openalex.org/W2049413898
  • https://openalex.org/W2057139536
  • https://openalex.org/W2059201072
  • https://openalex.org/W2059595195
  • https://openalex.org/W2060790852
  • https://openalex.org/W2069887628
  • https://openalex.org/W2071341523
  • https://openalex.org/W2076002276
  • https://openalex.org/W2077949227
  • https://openalex.org/W2093991152
  • https://openalex.org/W2100837269
  • https://openalex.org/W2102414144
  • https://openalex.org/W2106823075
  • https://openalex.org/W2108058238
  • https://openalex.org/W2109653420
  • https://openalex.org/W2115750021
  • https://openalex.org/W2117275311
  • https://openalex.org/W2128123076
  • https://openalex.org/W2130693972
  • https://openalex.org/W2131460218
  • https://openalex.org/W2134900597
  • https://openalex.org/W2134907909
  • https://openalex.org/W2137662644
  • https://openalex.org/W2138226825
  • https://openalex.org/W2141574380
  • https://openalex.org/W2146780639
  • https://openalex.org/W2153980878
  • https://openalex.org/W2158373383
  • https://openalex.org/W2158731007
  • https://openalex.org/W2170095317
  • https://openalex.org/W2173632235
  • https://openalex.org/W2277332640
  • https://openalex.org/W2407812106
  • https://openalex.org/W2412696100
  • https://openalex.org/W2415308201
  • https://openalex.org/W2494764414
  • https://openalex.org/W2546853087
  • https://openalex.org/W2788589305
  • https://openalex.org/W4210410007