Published June 17, 2020 | Version v1
Publication Open

Heme-Dependent ER Stress Apoptosis: A Mechanism for the Selective Toxicity of the Dihydroartemisinin, NSC735847, in Colorectal Cancer Cells

Creators

  • 1. East Carolina University
  • 2. Zagazig University
  • 3. ElSohly Laboratories (United States)
  • 4. University of Mississippi

Description

Colorectal cancer (CRC) is a leading cause of cancer death in the United States. Artemisinin derivatives, including the dihydroartemisinin (DHA) monomers, are widely used as clinical agents for the treatment of malaria. Numerous studies demonstrate that these molecules also display antineoplastic activity with minimal toxicity. Of interest, dimeric DHA molecules are more active than their corresponding monomeric ones. Our previous data showed that the DHA dimer, NSC735847, was a potent inducer of death in different cancer cell types. However, the mechanism of action and activity of NSC735847 in colon cancer cells was not explored. The present study investigated the anticancer activity of NSC735847 and four structurally similar analogs in human tumorigenic (HT-29 and HCT-116) and non-tumorigenic (FHC) colon cell lines. NSC735847 was more cytotoxic towards tumorigenic than non-tumorigenic cells. In addition, NSC735847 exhibited greater cytotoxicity and tumor selectivity than the NSC735847 derivatives. To gain insight into mechanisms of NSC735847 activity, the requirement for endoplasmic reticulum (ER) stress and oxidative stress was tested. The data show that ER stress played a key role in the cytotoxicity of NSC735847 while oxidative stress had little impact on cell fate. In addition, it was observed that the cytotoxic activity of NSC735847 required the presence of heme, but not iron. The activity of NSC735847 was then compared to clinically utilized CRC therapeutics. NSC735847 was more effective in killing colon cancer cells than oxaliplatin (OX). In addition, greater cytotoxicity was observed in colon cancer cells that were co-treated with folinic acid (Fol), 5-FU (F), and NSC735847 (FolFNSC), than with Fol, F, and OX (FolFOX). The selective activity of NSC735847 and its ability to increase the cytotoxicity of clinically utilized CRC antineoplastics suggest that NSC735847 may be an effective agent for treating colon cancer.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

سرطان القولون والمستقيم (CRC) هو السبب الرئيسي للوفاة بالسرطان في الولايات المتحدة. تستخدم مشتقات الأرتيميسينين، بما في ذلك مونومرات ثنائي هيدرو أرتيميسينين (DHA)، على نطاق واسع كعوامل سريرية لعلاج الملاريا. تُظهر العديد من الدراسات أن هذه الجزيئات تُظهر أيضًا نشاطًا مضادًا للأورام بأقل سمية. من المثير للاهتمام أن جزيئات DHA الدايمرية أكثر نشاطًا من جزيئات المونومرية المقابلة لها. أظهرت بياناتنا السابقة أن ثنائي حمض الدوكوساهيكسانويك، NSC735847، كان محفزًا قويًا للوفاة في أنواع الخلايا السرطانية المختلفة. ومع ذلك، لم يتم استكشاف آلية عمل ونشاط NSC735847 في خلايا سرطان القولون. بحثت الدراسة الحالية في النشاط المضاد للسرطان لـ NSC735847 وأربعة نظائر متشابهة هيكلياً في خطوط خلايا القولون المولدة للورم البشري (HT -29 و HCT -116) وغير المولدة للورم (FHC). كان NSC735847 أكثر سمية للخلايا تجاه الخلايا الورمية من الخلايا غير الورمية. بالإضافة إلى ذلك، أظهر NSC735847 سمية خلوية وانتقائية ورم أكبر من مشتقات NSC735847. للحصول على نظرة ثاقبة لآليات نشاط NSC735847، تم اختبار متطلبات إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) والإجهاد التأكسدي. تظهر البيانات أن إجهاد ER لعب دورًا رئيسيًا في السمية الخلوية لـ NSC735847 بينما كان للإجهاد التأكسدي تأثير ضئيل على مصير الخلية. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أن النشاط السام للخلايا لـ NSC735847 يتطلب وجود الهيم، ولكن ليس الحديد. ثم تمت مقارنة نشاط NSC735847 بعلاجات CRC المستخدمة سريريًا. كان NSC735847 أكثر فعالية في قتل خلايا سرطان القولون من أوكساليبلاتين (OX). بالإضافة إلى ذلك، لوحظت سمية خلوية أكبر في خلايا سرطان القولون التي تمت معالجتها بشكل مشترك مع حمض الفولينيك (Fol) و 5 - FU (F) و NSC735847 (FolFNSC)، مقارنة مع Fol و F و OX (FolFOX). يشير النشاط الانتقائي لـ NSC735847 وقدرته على زيادة السمية الخلوية لمضادات الأورام CRC المستخدمة سريريًا إلى أن NSC735847 قد يكون عاملًا فعالًا لعلاج سرطان القولون.

Translated Description (French)

Le cancer colorectal (CCR) est l'une des principales causes de décès par cancer aux États-Unis. Les dérivés de l'artémisinine, y compris les monomères de la dihydroartémisinine (DHA), sont largement utilisés comme agents cliniques pour le traitement du paludisme. De nombreuses études démontrent que ces molécules présentent également une activité antinéoplasique avec une toxicité minimale. Il est intéressant de noter que les molécules de DHA dimères sont plus actives que leurs monomères correspondants. Nos données précédentes ont montré que le dimère de DHA, NSC735847, était un inducteur puissant de la mort dans différents types de cellules cancéreuses. Cependant, le mécanisme d'action et l'activité de NSC735847 dans les cellules cancéreuses du côlon n'ont pas été explorés. La présente étude a étudié l'activité anticancéreuse de NSC735847 et de quatre analogues structurellement similaires dans des lignées cellulaires du côlon humaines tumorigènes (HT-29 et HCT-116) et non tumorigènes (FHC). NSC735847 était plus cytotoxique envers les cellules tumorigènes que non tumorigènes. De plus, le NSC735847 présentait une cytotoxicité et une sélectivité tumorale supérieures à celles des dérivés du NSC735847. Pour mieux comprendre les mécanismes de l'activité de NSC735847, l'exigence de stress du réticulum endoplasmique (RE) et de stress oxydatif a été testée. Les données montrent que le stress lié au RE a joué un rôle clé dans la cytotoxicité de NSC735847 alors que le stress oxydatif a eu peu d'impact sur le devenir cellulaire. De plus, il a été observé que l'activité cytotoxique de NSC735847 nécessitait la présence d'hème, mais pas de fer. L'activité de NSC735847 a ensuite été comparée aux traitements du CCR utilisés en clinique. Le NSC735847 s'est avéré plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses du côlon que l'oxaliplatine (OX). De plus, une plus grande cytotoxicité a été observée dans les cellules cancéreuses du côlon qui ont été co-traitées avec de l'acide folinique (Fol), du 5-FU (F) et du NSC735847 (FolFNSC), qu'avec du Fol, du F et de l'OX (FolFOX). L'activité sélective de NSC735847 et sa capacité à augmenter la cytotoxicité des antinéoplasiques du CCR utilisés cliniquement suggèrent que NSC735847 peut être un agent efficace pour traiter le cancer du côlon.

Translated Description (Spanish)

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de muerte por cáncer en los Estados Unidos. Los derivados de artemisinina, incluidos los monómeros de dihidroartemisinina (DHA), se utilizan ampliamente como agentes clínicos para el tratamiento de la malaria. Numerosos estudios demuestran que estas moléculas también muestran actividad antineoplásica con una toxicidad mínima. De interés, las moléculas diméricas de DHA son más activas que sus correspondientes monoméricas. Nuestros datos anteriores mostraron que el dímero de DHA, NSC735847, era un potente inductor de muerte en diferentes tipos de células cancerosas. Sin embargo, no se exploró el mecanismo de acción y actividad de NSC735847 en células de cáncer de colon. El presente estudio investigó la actividad anticancerígena de NSC735847 y cuatro análogos estructuralmente similares en líneas celulares de colon tumorigénicas (HT-29 y HCT-116) y no tumorigénicas (FHC) humanas. NSC735847 fue más citotóxico para las células tumorigénicas que para las no tumorigénicas. Además, NSC735847 exhibió mayor citotoxicidad y selectividad tumoral que los derivados de NSC735847. Para obtener información sobre los mecanismos de la actividad de NSC735847, se probó el requisito de estrés del retículo endoplasmático (ER) y estrés oxidativo. Los datos muestran que el estrés ER desempeñó un papel clave en la citotoxicidad de NSC735847, mientras que el estrés oxidativo tuvo poco impacto en el destino celular. Además, se observó que la actividad citotóxica de NSC735847 requería la presencia de hemo, pero no de hierro. La actividad de NSC735847 se comparó con la terapéutica de CRC utilizada clínicamente. NSC735847 fue más eficaz para destruir las células de cáncer de colon que el oxaliplatino (OX). Además, se observó una mayor citotoxicidad en las células de cáncer de colon que se cotrataron con ácido folínico (Fol), 5-FU (F) y NSC735847 (FolFNSC), que con Fol, F y OX (FolFOX). La actividad selectiva de NSC735847 y su capacidad para aumentar la citotoxicidad de los antineoplásicos de CRC utilizados clínicamente sugieren que NSC735847 puede ser un agente eficaz para tratar el cáncer de colon.

Files

pdf.pdf

Files (2.1 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:8c8149ea3b721e8138f5fc397ee41c98
2.1 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
موت الخلايا المبرمج الناتج عن الإجهاد المعتمد على الهيم: آلية للسمية الانتقائية لثنائي هيدرو أرتيميسينين، NSC735847، في خلايا سرطان القولون والمستقيم
Translated title (French)
Apoptose de stress ER dépendante de l'hème : un mécanisme pour la toxicité sélective de la dihydroartémisinine, NSC735847, dans les cellules cancéreuses colorectales
Translated title (Spanish)
Apoptosis de estrés ER dependiente de hemo: un mecanismo para la toxicidad selectiva de la dihidroartemisinina, NSC735847, en células de cáncer colorrectal

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3036109068
DOI
10.3389/fonc.2020.00965

Is supplement to
https://openalex.org/W3207726620 (Other)
https://openalex.org/W3144560962 (Other)
https://openalex.org/W2917879708 (Other)
https://openalex.org/W2767691688 (Other)
https://openalex.org/W2760808410 (Other)
https://openalex.org/W2588850090 (Other)
https://openalex.org/W2358128830 (Other)
https://openalex.org/W2219306646 (Other)
https://openalex.org/W2207317950 (Other)
https://openalex.org/W1978039877 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1491350259
  • https://openalex.org/W1580318211
  • https://openalex.org/W1827057059
  • https://openalex.org/W1840510814
  • https://openalex.org/W1968486675
  • https://openalex.org/W1972779889
  • https://openalex.org/W1976940878
  • https://openalex.org/W1981838111
  • https://openalex.org/W1989434001
  • https://openalex.org/W1990285247
  • https://openalex.org/W1991637026
  • https://openalex.org/W1995521183
  • https://openalex.org/W2004876182
  • https://openalex.org/W2014072357
  • https://openalex.org/W2023405265
  • https://openalex.org/W2041581075
  • https://openalex.org/W2046623416
  • https://openalex.org/W2053963612
  • https://openalex.org/W2061566526
  • https://openalex.org/W2062252219
  • https://openalex.org/W2062252554
  • https://openalex.org/W2066411725
  • https://openalex.org/W2080780641
  • https://openalex.org/W2085933321
  • https://openalex.org/W2085936370
  • https://openalex.org/W2102930960
  • https://openalex.org/W2108244474
  • https://openalex.org/W2118637056
  • https://openalex.org/W2120694013
  • https://openalex.org/W2124454153
  • https://openalex.org/W2127181315
  • https://openalex.org/W2131661896
  • https://openalex.org/W2140487984
  • https://openalex.org/W2140585412
  • https://openalex.org/W2153198430
  • https://openalex.org/W2158550819
  • https://openalex.org/W2161371655
  • https://openalex.org/W2161715870
  • https://openalex.org/W2163182602
  • https://openalex.org/W2164916751
  • https://openalex.org/W2171232394
  • https://openalex.org/W2184709802
  • https://openalex.org/W2264363593
  • https://openalex.org/W2309471677
  • https://openalex.org/W2341141208
  • https://openalex.org/W2344586013
  • https://openalex.org/W2403462736
  • https://openalex.org/W2412451892
  • https://openalex.org/W2516803697
  • https://openalex.org/W2528456993
  • https://openalex.org/W2576899770
  • https://openalex.org/W2580035316
  • https://openalex.org/W2593768764
  • https://openalex.org/W2595493677
  • https://openalex.org/W2600452401
  • https://openalex.org/W2601340818
  • https://openalex.org/W2604209616
  • https://openalex.org/W2620036274
  • https://openalex.org/W2707358381
  • https://openalex.org/W2709112375
  • https://openalex.org/W2726286750
  • https://openalex.org/W2763732021
  • https://openalex.org/W2785774802
  • https://openalex.org/W2789223362
  • https://openalex.org/W2799870670
  • https://openalex.org/W2897323630
  • https://openalex.org/W2901941091
  • https://openalex.org/W2911188335
  • https://openalex.org/W2921054990
  • https://openalex.org/W2954424061
  • https://openalex.org/W4211001330
  • https://openalex.org/W4386844803