Published April 17, 2014
| Version v1
Publication
Open
Caenorhabditis elegans Neuromuscular Junction: GABA Receptors and Ivermectin Action
- 1. Universidad Nacional del Sur
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Description
The prevalence of human and animal helminth infections remains staggeringly high, thus urging the need for concerted efforts towards this area of research. GABA receptors, encoded by the unc-49 gene, mediate body muscle inhibition in Caenorhabditis elegans and parasitic nematodes and are targets of anthelmintic drugs. Thus, the characterization of nematode GABA receptors provides a foundation for rational anti-parasitic drug design. We therefore explored UNC-49 channels from C. elegans muscle cultured cells of the first larval stage at the electrophysiological and behavioral levels. Whole-cell recordings reveal that GABA, muscimol and the anthelmintic piperazine elicit macroscopic currents from UNC-49 receptors that decay in their sustained presence, indicating full desensitization. Single-channel recordings show that all drugs elicit openings of ∼2.5 pA (+100 mV), which appear either as brief isolated events or in short bursts. The comparison of the lowest concentration required for detectable channel opening, the frequency of openings and the amplitude of macroscopic currents suggest that piperazine is the least efficacious of the three drugs. Macroscopic and single-channel GABA-activated currents are profoundly and apparently irreversibly inhibited by ivermectin. To gain further insight into ivermectin action at C. elegans muscle, we analyzed its effect on single-channel activity of the levamisol-sensitive nicotinic receptor (L-AChR), the excitatory receptor involved in neuromuscular transmission. Ivermectin produces a profound inhibition of the frequency of channel opening without significant changes in channel properties. By revealing that ivermectin inhibits C. elegans muscle GABA and L-AChR receptors, our study adds two receptors to the already known ivermectin targets, thus contributing to the elucidation of its pleiotropic effects. Behavioral assays in worms show that ivermectin potentiates piperazine-induced paralysis, thus suggesting that their combination is a good strategy to overcome the increasing resistance of parasites, an issue of global concern for human and animal health.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لا يزال معدل انتشار عدوى الديدان الطفيلية البشرية والحيوانية مرتفعًا بشكل مذهل، مما يحث على الحاجة إلى بذل جهود متضافرة نحو هذا المجال من البحث. تتوسط مستقبلات GABA، المشفرة بواسطة الجين un -49، تثبيط عضلات الجسم في الديدان الخيطية الرشيقة والديدان الخيطية الطفيلية وهي أهداف للعقاقير المضادة للديدان. وبالتالي، فإن توصيف مستقبلات GABA للديدان الخيطية يوفر أساسًا لتصميم عقار عقلاني مضاد للطفيليات. لذلك استكشفنا قنوات UNC -49 من خلايا C. elegans المستزرعة للعضلات في المرحلة اليرقية الأولى على المستويات الفيزيولوجية الكهربية والسلوكية. تكشف تسجيلات الخلايا الكاملة أن GABA و muscimol و piperazine الديدان تثير تيارات عيانية من مستقبلات UNC -49 التي تتحلل في وجودها المستمر، مما يشير إلى إزالة الحساسية الكاملة. تُظهر التسجيلات أحادية القناة أن جميع الأدوية تثير فتحات تبلغ 2.5 pA (+100 mV)، والتي تظهر إما كأحداث معزولة قصيرة أو في رشقات نارية قصيرة. تشير مقارنة أدنى تركيز مطلوب لفتح القناة القابلة للكشف، وتواتر الفتحات وسعة التيارات العيانية إلى أن البيبيرازين هو الأقل فعالية من الأدوية الثلاثة. يتم تثبيط التيارات العيانية والتي يتم تنشيطها بواسطة GABA أحادي القناة بشكل عميق وعلى ما يبدو لا رجعة فيه بواسطة الإيفرمكتين. للحصول على مزيد من التبصر في عمل الإيفرمكتين في عضلة C. elegans، قمنا بتحليل تأثيره على نشاط قناة واحدة لمستقبل النيكوتين الحساس لليفاميزول (L - AChR)، وهو المستقبل الاستثاري المشارك في الانتقال العصبي العضلي. ينتج الإيفرمكتين تثبيطًا عميقًا لتردد فتح القناة دون تغييرات كبيرة في خصائص القناة. من خلال الكشف عن أن الإيفرمكتين يثبط مستقبلات C. elegans muscle GABA و L - ACHR، تضيف دراستنا مستقبلين إلى أهداف الإيفرمكتين المعروفة بالفعل، مما يساهم في توضيح آثاره متعددة الخواص. تظهر الفحوصات السلوكية في الديدان أن الإيفرمكتين يحفز الشلل الناجم عن البيبيرازين، مما يشير إلى أن الجمع بينهما هو استراتيجية جيدة للتغلب على المقاومة المتزايدة للطفيليات، وهي قضية ذات أهمية عالمية لصحة الإنسان والحيوان.Translated Description (French)
La prévalence des helminthiases humaines et animales reste incroyablement élevée, ce qui souligne la nécessité d'efforts concertés dans ce domaine de recherche. Les récepteurs GABA, codés par le gène unc-49, médient l'inhibition des muscles du corps chez Caenorhabditis elegans et les nématodes parasites et sont des cibles des médicaments anthelminthiques. Ainsi, la caractérisation des récepteurs GABA des nématodes fournit une base pour la conception rationnelle de médicaments antiparasitaires. Nous avons donc exploré les canaux UNC-49 des cellules musculaires cultivées de C. elegans du premier stade larvaire aux niveaux électrophysiologique et comportemental. Les enregistrements de cellules entières révèlent que le GABA, le muscimol et la pipérazine anthelminthique élicitent des courants macroscopiques des récepteurs UNC-49 qui se décomposent en leur présence prolongée, indiquant une désensibilisation complète. Les enregistrements à canal unique montrent que tous les médicaments provoquent des ouvertures d'environ2,5 pA (+100 mV), qui apparaissent soit sous forme de brefs événements isolés, soit en courtes rafales. La comparaison de la concentration la plus faible requise pour l'ouverture détectable des canaux, de la fréquence des ouvertures et de l'amplitude des courants macroscopiques suggère que la pipérazine est le moins efficace des trois médicaments. Les courants macroscopiques et à canal unique activés par le GABA sont profondément et apparemment inhibés de manière irréversible par l'ivermectine. Pour mieux comprendre l'action de l'ivermectine au niveau du muscle C. elegans, nous avons analysé son effet sur l'activité monocanal du récepteur nicotinique sensible au lévamisol (L-AChR), le récepteur excitateur impliqué dans la transmission neuromusculaire. L'ivermectine produit une inhibition profonde de la fréquence d'ouverture du canal sans modifications significatives des propriétés du canal. En révélant que l'ivermectine inhibe les récepteurs GABA et L-AChR du muscle C. elegans, notre étude ajoute deux récepteurs aux cibles d'ivermectine déjà connues, contribuant ainsi à l'élucidation de ses effets pléiotropes. Les tests comportementaux chez les vers montrent que l'ivermectine potentialise la paralysie induite par la pipérazine, suggérant ainsi que leur combinaison est une bonne stratégie pour surmonter la résistance croissante des parasites, un problème de préoccupation mondiale pour la santé humaine et animale.Translated Description (Spanish)
La prevalencia de infecciones por helmintos en humanos y animales sigue siendo asombrosamente alta, lo que insta a la necesidad de esfuerzos concertados hacia esta área de investigación. Los receptores GABA, codificados por el gen unc-49, median la inhibición del músculo corporal en Caenorhabditis elegans y nematodos parásitos y son dianas de fármacos antihelmínticos. Por lo tanto, la caracterización de los receptores GABA de los nematodos proporciona una base para el diseño racional de fármacos antiparasitarios. Por lo tanto, exploramos los canales UNC-49 de las células cultivadas musculares de C. elegans de la primera etapa larval a nivel electrofisiológico y conductual. Los registros de células enteras revelan que GABA, muscimol y la piperazina antihelmíntica provocan corrientes macroscópicas de los receptores UNC-49 que decaen en su presencia sostenida, lo que indica una desensibilización completa. Los registros de un solo canal muestran que todos los fármacos provocan aperturas de ~2,5 pA (+100 mV), que aparecen como eventos aislados breves o en ráfagas cortas. La comparación de la concentración más baja requerida para la apertura detectable del canal, la frecuencia de las aberturas y la amplitud de las corrientes macroscópicas sugieren que la piperazina es el menos eficaz de los tres fármacos. Las corrientes macroscópicas y de un solo canal activadas por GABA son inhibidas profunda y aparentemente de forma irreversible por la ivermectina. Para obtener más información sobre la acción de la ivermectina en el músculo C. elegans, analizamos su efecto sobre la actividad monocanal del receptor nicotínico sensible al levamisol (L-AChR), el receptor excitador involucrado en la transmisión neuromuscular. La ivermectina produce una inhibición profunda de la frecuencia de apertura del canal sin cambios significativos en las propiedades del canal. Al revelar que la ivermectina inhibe los receptores GABA y L-AChR del músculo C. elegans, nuestro estudio añade dos receptores a las dianas de ivermectina ya conocidas, contribuyendo así a la elucidación de sus efectos pleiotrópicos. Los ensayos de comportamiento en gusanos muestran que la ivermectina potencia la parálisis inducida por piperazina, lo que sugiere que su combinación es una buena estrategia para superar la creciente resistencia de los parásitos, un problema de preocupación mundial para la salud humana y animal.Files
journal.pone.0095072&type=printable.pdf
Files
(941.2 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:4625fdbc25440952289f1512b11f87a3
|
941.2 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- التهاب المقوسة الرشيق التقاطع العصبي العضلي: مستقبلات GABA وعمل الإيفرمكتين
- Translated title (French)
- Caenorhabditis elegans Jonction neuromusculaire : Récepteurs GABA et action de l'ivermectine
- Translated title (Spanish)
- Caenorhabditis elegans Unión neuromuscular: acción de los receptores GABA y la ivermectina
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2056186383
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0095072
References
- https://openalex.org/W1959467500
- https://openalex.org/W1967077507
- https://openalex.org/W1968649398
- https://openalex.org/W1971446667
- https://openalex.org/W1975188549
- https://openalex.org/W1975239375
- https://openalex.org/W1983386622
- https://openalex.org/W1987204625
- https://openalex.org/W1994327660
- https://openalex.org/W1997700668
- https://openalex.org/W2009444576
- https://openalex.org/W2009748599
- https://openalex.org/W2009889590
- https://openalex.org/W2010980735
- https://openalex.org/W2016238609
- https://openalex.org/W2020681694
- https://openalex.org/W2022230059
- https://openalex.org/W2027261517
- https://openalex.org/W2036455421
- https://openalex.org/W2036511719
- https://openalex.org/W2037865308
- https://openalex.org/W2038638853
- https://openalex.org/W2041380452
- https://openalex.org/W2042490928
- https://openalex.org/W2043902342
- https://openalex.org/W2048282240
- https://openalex.org/W2051287762
- https://openalex.org/W2052251235
- https://openalex.org/W2056174828
- https://openalex.org/W2058382319
- https://openalex.org/W2065122583
- https://openalex.org/W2073183284
- https://openalex.org/W2074821443
- https://openalex.org/W2075016999
- https://openalex.org/W2080771931
- https://openalex.org/W2084167390
- https://openalex.org/W2085888331
- https://openalex.org/W2086126018
- https://openalex.org/W2091313125
- https://openalex.org/W2093119139
- https://openalex.org/W2095784896
- https://openalex.org/W2103288304
- https://openalex.org/W2104865237
- https://openalex.org/W2111863516
- https://openalex.org/W2114780650
- https://openalex.org/W2149461136
- https://openalex.org/W2150248774
- https://openalex.org/W2154662447
- https://openalex.org/W2155011915
- https://openalex.org/W2155479633
- https://openalex.org/W2161913671
- https://openalex.org/W2162024024
- https://openalex.org/W2169784685
- https://openalex.org/W2170595558
- https://openalex.org/W4234444023
- https://openalex.org/W79013629