Published April 6, 2022
| Version v1
Publication
Open
Levetiracetam analogs: chemoenzymatic synthesis, absolute configuration assignment and evaluation of cholinesterase inhibitory activities
Creators
- 1. Centro Universitário de Araraquara
- 2. Universidade Estadual Paulista (Unesp)
- 3. Universidade Federal de São Carlos
- 4. Universidade Federal de São Paulo
- 5. Universidade de São Paulo
Description
A chemoenzymatic approach for the synthesis of ?-N-heterocyclic ethyl- and phenylacetamides, levetiracetam analogs, is described. Eight nitrile substrates were prepared through the N-alkylation of heterocycles (2-pyrrolidinone, 2-piperidinone, 2-oxopiperazine and 1-methylpiperazine) directly from hydroxyl group of ethyl and phenyl ?-hydroxynitriles with yield of 35?71% after 12 h. Twenty nitrile hydratases (NHases) were screened and showed that the N-derivatives lactam substrates led to their correspondent amides by Co-type NHase with conversion and enantiomeric excess of up to 47.5 and 52.3% for (S)-enantiomer, while the piperazine substrates underwent spontaneous decomposition by retro-Strecker reaction. In order to avoid a retro-Strecker reaction of ?-aminonitriles, ionic liquids and polyethylene glycol (PEG400) were evaluated as alternative green solvents to aqueous buffered solutions in different proportions. Temperature was another parameter investigated during reaction-medium engineering for process optimization. However, unconventional reaction media and low temperature significantly reduced the NHase activity. The absolute configuration of ?-N-heterocyclic�ethyl- and phenylacetamides, some of which were new compounds, was determined using electronic circular dichroism (ECD) spectroscopy. Additionally, their potential as cholinesterase�s inhibitors was evaluated.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
نهج كيميائي إنزيمي لتوليف ؟- N - الإيثيل غير المتجانس الحلقي - والفينيل أسيتاميدات، نظائر الليفيتيراسيتام، موصوفة. تم تحضير ثماني ركائز نتريل من خلال ألكلة N للدورات غير المتجانسة (2 - pyrrolidinone، 2 - piperidinone، 2 - oxopiperazine و 1 - methylpiperazine) مباشرة من مجموعة الهيدروكسيل من الإيثيل والفينيل ؟ - hydroxynitriles مع عائد 35 ؟71 ٪ بعد 12 ساعة. تم فحص عشرين هيدراتاز النتريل (NHases) وأظهرت أن ركائز اللاكتام المشتقة من N أدت إلى الأميدات المراسلة الخاصة بها بواسطة NHase من النوع المشترك مع تحويل وفائض متناظر يصل إلى 47.5 و 52.3 ٪ لـ (S)- متناظر، بينما خضعت ركائز البيبيرازين للتحلل التلقائي بواسطة تفاعل ستريكر الرجعي. من أجل تجنب رد فعل ستريكر الرجعية من ?- aminonitriles، تم تقييم السوائل الأيونية والبولي إيثيلين جلايكول (PEG 400) كمذيبات خضراء بديلة لمحاليل مائية مخزنة بنسب مختلفة. كانت درجة الحرارة معلمة أخرى تم التحقيق فيها أثناء هندسة وسط التفاعل لتحسين العملية. ومع ذلك، فإن وسائط التفاعل غير التقليدية ودرجة الحرارة المنخفضة قللت بشكل كبير من نشاط NHase. التكوين المطلق لـ ؟تم تحديد الإيثيل غير المتجانس الحلقي والفينيل أسيتاميدات، وبعضها كانت مركبات جديدة، باستخدام التحليل الطيفي الإلكتروني ثنائي اللون الدائري (ECD). بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم إمكاناتها كمثبطات لإنزيم الكولينستريز.Translated Description (French)
Une approche chimioenzymatique pour la synthèse de ?Des éthyl- et phénylacétamides -N-hétérocycliques, analogues du lévétiracétam, sont décrits. Huit substrats nitriles ont été préparés par N-alkylation d'hétérocycles (2-pyrrolidinone, 2-pipéridinone, 2-oxopipérazine et 1-méthylpipérazine) directement à partir du groupe hydroxyle des ? -hydroxynitriles éthyle et phényle avec un rendement de 35 ?71% après 12 h. Vingt nitrile hydratases (NHases) ont été criblées et ont montré que les substrats de lactame dérivés de N- conduisaient à leurs amides correspondants par la NHase de type Co avec une conversion et un excès énantiomérique allant jusqu'à 47,5 et 52,3% pour l'énantiomère (S), tandis que les substrats de pipérazine subissaient une décomposition spontanée par réaction de rétro-Strecker. Afin d'éviter une réaction rétro-Strecker des ?-aminonitriles, les liquides ioniques et le polyéthylène glycol (PEG400) ont été évalués comme solvants verts alternatifs aux solutions tamponnées aqueuses dans différentes proportions. La température était un autre paramètre étudié lors de l'ingénierie du milieu réactionnel pour l'optimisation des processus. Cependant, les milieux réactionnels non conventionnels et la basse température ont considérablement réduit l'activité de la NHase. La configuration absolue de ?Leséthyl- et phénylacétamides -N-hétérocycliques, dont certains étaient de nouveaux composés, ont été déterminés par spectroscopie électronique de dichroïsme circulaire (ECD). De plus, leur potentiel en tant qu'inhibiteursde la cholinestérase a été évalué.Translated Description (Spanish)
¿Un enfoque quimioenzimático para la síntesis de ?Se describen etil- y fenilacetamidas -N-heterocíclicas, análogos de levetiracetam. Se prepararon ocho sustratos de nitrilo a través de la N-alquilación de heterociclos (2-pirrolidinona, 2-piperidinona, 2-oxopiperazina y 1-metilpiperazina) directamente a partir del grupo hidroxilo de etil y fenil ?-hidroxinitrilos con un rendimiento de 35?71% después de 12 h. Se examinaron veinte nitrilo hidratasas (NHasas) y mostraron que los sustratos de lactama de derivados de N condujeron a sus amidas correspondientes por NHasa de tipo Co con conversión y exceso enantiomérico de hasta 47.5 y 52.3% para el enantiómero (S), mientras que los sustratos de piperazina experimentaron descomposición espontánea por reacción retro-Strecker. Con el fin de evitar una reacción retro-Strecker de ?-aminonitrilos, se evaluaron líquidos iónicos y polietilenglicol (PEG400) como disolventes verdes alternativos a las soluciones acuosas tamponadas en diferentes proporciones. La temperatura fue otro parámetro investigado durante la ingeniería del medio de reacción para la optimización del proceso. Sin embargo, los medios de reacción no convencionales y la baja temperatura redujeron significativamente la actividad NHasa. ¿La configuración absoluta de ?LasN-etil- y fenilacetamidas heterocíclicas, algunas de las cuales eran compuestos nuevos, se determinaron mediante espectroscopía de dicroísmo circular electrónico (ECD). Además, se evaluó su potencial comoinhibidores de la colinesterasa.Files
1547.pdf
Files
(5.3 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:8ca76ef7eeb46283b2d9e9b4af77a05c
|
5.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- نظائر ليفيتيراسيتام: التخليق الكيميائي الأنزيمي، وتعيين التكوين المطلق وتقييم الأنشطة المثبطة للكولينستراز
- Translated title (French)
- Analogues du lévétiracétam : synthèse chimioenzymatique, attribution de configuration absolue et évaluation des activités inhibitrices de la cholinestérase
- Translated title (Spanish)
- Análogos de levetiracetam: síntesis quimioenzimática, asignación de configuración absoluta y evaluación de actividades inhibidoras de colinesterasa
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4225254983
- DOI
- 10.26850/1678-4618eqj.v47.2.2022.p17-35