Published April 1, 2024
| Version v1
Publication
Open
Exploring bi-carbazole-linked triazoles as inhibitors of prolyl endo peptidase via integrated in vitro and in silico study
Creators
- 1. University of Karachi
- 2. International Center for Chemical and Biological Sciences
- 3. Silesian University of Technology
- 4. Federal Urdu University
- 5. King Abdulaziz University
- 6. Princess Nourah bint Abdulrahman University
- 7. Qassim University
Description
Abstract A serine protease called prolyl endopeptidase (PEP) hydrolyses the peptide bonds on the carboxy side of the proline ring. The excessive PEP expression in brain results in neurodegenerative illnesses like dementia, Alzheimer's disease, and Parkinson's disease. Results of the prior studies on antioxidant activity, and the non-cytotoxic effect of bi-carbazole-linked triazoles, encouraged us to extend our studies towards its anti-diabetic potential. Hence, for this purpose all compounds 1 – 9 were evaluated to reveal their anti-prolyl endo peptidase activity. Fortunately, seven compounds resulted into significant inhibitory capability ranging from 26 to 63 µM. Among them six compounds 4 – 9 exhibited more potent inhibitory activity with IC 50 values 46.10 ± 1.16, 42.30 ± 1.18, 37.14 ± 1.21, 26.29 ± 0.76, 28.31 ± 0.64 and 31.11 ± 0.84 µM respectively, while compound 3 was the least active compound in the series with IC 50 value 63.10 ± 1.58 µM comparing with standard PEP inhibitor bacitracin (IC 50 = 125 ± 1.50 µM). Moreover, mechanistic study was performed for the most active compounds 7 and 8 with K i values 24.10 ± 0.0076 and 23.67 ± 0.0084 µM respectively. Further, the in silico studies suggested that the compounds exhibited potential interactions and significant molecular conformations, thereby elucidating the structural basis for their inhibitory effects.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ملخص يحلل بروتياز سيرين يسمى إندوببتيداز البروليل (PEP) روابط الببتيد على جانب الكربوكسي من حلقة البرولين. يؤدي التعبير المفرط عن العلاج الوقائي بعد التعرض في الدماغ إلى أمراض تنكسية عصبية مثل الخرف ومرض الزهايمر ومرض باركنسون. شجعتنا نتائج الدراسات السابقة حول النشاط المضاد للأكسدة، والتأثير غير السام للخلايا للتريازولات المرتبطة بالكربازول، على توسيع نطاق دراساتنا نحو إمكاناتها المضادة للسكري. وبالتالي، لهذا الغرض، تم تقييم جميع المركبات 1 – 9 للكشف عن نشاط الببتيدات الداخلية المضادة للبرولي. لحسن الحظ، أدت سبعة مركبات إلى قدرة تثبيطية كبيرة تتراوح من 26 إلى 63 ميكرومتر. من بينها ستة مركبات 4 – 9 أظهرت نشاطًا مثبطًا أكثر فعالية مع قيم IC 50 46.10 ± 1.16 و 42.30 ± 1.18 و 37.14 ± 1.21 و 26.29 ± 0.76 و 28.31 ± 0.64 و 31.11 ± 0.84 ميكرومتر على التوالي، في حين كان المركب 3 هو المركب الأقل نشاطًا في السلسلة مع قيمة IC 50 63.10 ± 1.58 ميكرومتر مقارنة بمثبط PEP القياسي bacitracin (IC 50 = 125 ± 1.50 ميكرومتر). علاوة على ذلك، تم إجراء دراسة ميكانيكية للمركبات الأكثر نشاطًا 7 و 8 بقيم Ki 24.10 ± 0.0076 و 23.67 ± 0.0084 ميكرومتر على التوالي. علاوة على ذلك، اقترحت الدراسات في السيليكو أن المركبات أظهرت تفاعلات محتملة وتكوينات جزيئية كبيرة، وبالتالي توضيح الأساس الهيكلي لتأثيراتها المثبطة.Translated Description (French)
Résumé Une sérine protéase appelée prolyl endopeptidase (PEP) hydrolyse les liaisons peptidiques du côté carboxy du cycle proline. L'expression excessive de la PPE dans le cerveau entraîne des maladies neurodégénératives comme la démence, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Les résultats des études antérieures sur l'activité antioxydante et l'effet non cytotoxique des triazoles liés au bi-carbazole nous ont encouragés à étendre nos études vers son potentiel antidiabétique. Par conséquent, à cette fin, tous les composés 1 à 9 ont été évalués pour révéler leur activité anti-prolyl endo peptidase. Heureusement, sept composés ont entraîné une capacité inhibitrice significative allant de 26 à 63 µM. Parmi eux, six composés 4 à 9 présentaient une activité inhibitrice plus puissante avec des valeurs de CI 50 de 46,10 ± 1,16, 42,30 ± 1,18, 37,14 ± 1,21, 26,29 ± 0,76, 28,31 ± 0,64 et 31,11 ± 0,84 µM respectivement, tandis que le composé 3 était le composé le moins actif de la série avec une valeur de CI 50 de 63,10 ± 1,58 µM par rapport à l'inhibiteur standard de la PEP, la bacitracine (CI 50 = 125 ± 1,50 µM). De plus, une étude mécanistique a été réalisée pour les composés les plus actifs 7 et 8 avec des valeurs de K i de 24,10 ± 0,0076 et 23,67 ± 0,0084 µM respectivement. En outre, les études in silico ont suggéré que les composés présentaient des interactions potentielles et des conformations moléculaires significatives, élucidant ainsi la base structurelle de leurs effets inhibiteurs.Translated Description (Spanish)
Resumen Una serina proteasa llamada prolil endopeptidasa (PEP) hidroliza los enlaces peptídicos en el lado carboxi del anillo de prolina. La expresión excesiva de PEP en el cerebro da lugar a enfermedades neurodegenerativas como la demencia, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Los resultados de los estudios previos sobre la actividad antioxidante y el efecto no citotóxico de los triazoles unidos a bi-carbazol nos animaron a ampliar nuestros estudios hacia su potencial antidiabético. Por lo tanto, para este propósito, todos los compuestos 1 – 9 se evaluaron para revelar su actividad antiprolil endo peptidasa. Afortunadamente, siete compuestos dieron como resultado una capacidad inhibidora significativa que varía de 26 a 63 µM. Entre ellos, seis compuestos 4 – 9 exhibieron una actividad inhibidora más potente con valores de IC 50 46.10 ± 1.16, 42.30 ± 1.18, 37.14 ± 1.21, 26.29 ± 0.76, 28.31 ± 0.64 y 31.11 ± 0.84 µM respectivamente, mientras que el compuesto 3 fue el compuesto menos activo en la serie con valor de IC 50 63.10 ± 1.58 µM en comparación con el inhibidor de PEP estándar bacitracina (IC 50 = 125 ± 1.50 µM). Además, se realizó un estudio mecanicista para los compuestos más activos 7 y 8 con valores de Ki de 24.10 ± 0.0076 y 23.67 ± 0.0084 µM respectivamente. Además, los estudios in silico sugirieron que los compuestos exhibieron interacciones potenciales y conformaciones moleculares significativas, dilucidando así la base estructural de sus efectos inhibidores.Files
s41598-024-58428-6.pdf.pdf
Files
(2.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:abce88cbcab833e6951d9474690e1ac2
|
2.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- استكشاف التريازولات المرتبطة بالكربازول الثنائي كمثبطات لببتيدات بروليل إندو عبر دراسة متكاملة في المختبر وفي السيليكو
- Translated title (French)
- Exploration des triazoles liés au bi-carbazole en tant qu'inhibiteurs de la prolyl endo peptidase via une étude intégrée in vitro et in silico
- Translated title (Spanish)
- Exploración de triazoles unidos a bi-carbazol como inhibidores de prolil endo peptidasa a través de un estudio integrado in vitro e in silico
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4393376114
- DOI
- 10.1038/s41598-024-58428-6
References
- https://openalex.org/W1573122700
- https://openalex.org/W1764151989
- https://openalex.org/W1804923980
- https://openalex.org/W1848808867
- https://openalex.org/W1968719298
- https://openalex.org/W1971767541
- https://openalex.org/W1982998720
- https://openalex.org/W1985306294
- https://openalex.org/W1988158240
- https://openalex.org/W1994344551
- https://openalex.org/W1999123976
- https://openalex.org/W2007684964
- https://openalex.org/W2012933599
- https://openalex.org/W2014858249
- https://openalex.org/W2017525042
- https://openalex.org/W2028315913
- https://openalex.org/W2037574006
- https://openalex.org/W2039563286
- https://openalex.org/W2044172327
- https://openalex.org/W2050328582
- https://openalex.org/W2077721229
- https://openalex.org/W2081270579
- https://openalex.org/W2091297212
- https://openalex.org/W2138063835
- https://openalex.org/W2147131319
- https://openalex.org/W2168062970
- https://openalex.org/W2171268876
- https://openalex.org/W2176085419
- https://openalex.org/W2227847027
- https://openalex.org/W2736187639
- https://openalex.org/W2751807401
- https://openalex.org/W2769738748
- https://openalex.org/W2793621371
- https://openalex.org/W2884266289
- https://openalex.org/W2885978843
- https://openalex.org/W2919722460
- https://openalex.org/W2949647588
- https://openalex.org/W2953720179
- https://openalex.org/W3177299830
- https://openalex.org/W4386083848