Targeting Mutant-p53 for Cancer Treatment: Are We There Yet?
Creators
- 1. Taylor's University
- 2. University of Malaya
Description
Background: Mutations in the TP53 gene are the most common among genetic alterations in human cancers, resulting in the formation of mutant p53 protein (mutp53). Mutp53 promotes proliferation, migration, invasion, and metastasis in cancer cells. Not only does the initiation of oncogenesis ensue due to mutp53, but resistance towards chemotherapy and radiotherapy in cancer cells also occurs. This review aims to summarise and discuss the oncogenesis of mutant p53 in cancer cells and introduce the various mutant p53 inhibitors currently being evaluated at the pre-clinical and clinical stages. Compounds that induce the wild-type conformation on the targeted p53 missense mutation, restore or enhance the DNA binding of mutant p53, and inhibit cancer cells' growth are highlighted. In addition, the progression and development of the mutant p53 inhibitors in clinical trials are updated. Conclusion: The progress of developing a cancer treatment that may successfully and efficiently target mutant p53 is on the verge of development. Mutant p53 proteins not only initiate oncogenesis but also cause resistance in cancer cells to certain chemo or radiotherapies, further endorse cancer cell survival and promote migration as well as metastasis of cancerous cells. With this regard, many mutant p53 inhibitors have been developed, some of which are currently being evaluated at the pre-clinical level and have been identified and discussed. To date, APR-246 is the most prominent one that has progressed to the Phase III clinical trial.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
الخلفية: الطفرات في جين TP53 هي الأكثر شيوعًا بين التغيرات الجينية في السرطانات البشرية، مما يؤدي إلى تكوين بروتين p53 متحور (mutp53). يعزز Mutp53 الانتشار والهجرة والغزو والانبثاث في الخلايا السرطانية. لا ينتج بدء تكوين الأورام فقط بسبب الطفرات 53، ولكن تحدث أيضًا مقاومة تجاه العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي في الخلايا السرطانية. تهدف هذه المراجعة إلى تلخيص ومناقشة تكوين أورام الطفرة p53 في الخلايا السرطانية وإدخال مختلف مثبطات الطفرة p53 التي يتم تقييمها حاليًا في المراحل ما قبل السريرية والسريرية. يتم تسليط الضوء على المركبات التي تحفز التشكل من النوع البري على طفرة p53 المستهدفة، وتستعيد أو تعزز ارتباط الحمض النووي لـ p53 الطافرة، وتمنع نمو الخلايا السرطانية. بالإضافة إلى ذلك، يتم تحديث تطور وتطور مثبطات p53 المتحولة في التجارب السريرية. الاستنتاج: إن التقدم المحرز في تطوير علاج السرطان الذي قد يستهدف P53 المتحور بنجاح وكفاءة على وشك التطور. لا تبدأ بروتينات p53 المتحولة في تكوين الأورام فحسب، بل تسبب أيضًا مقاومة في الخلايا السرطانية لبعض العلاجات الكيميائية أو العلاج الإشعاعي، وتؤيد أيضًا بقاء الخلايا السرطانية وتعزز هجرة الخلايا السرطانية وكذلك نقائلها. في هذا الصدد، تم تطوير العديد من مثبطات p53 الطافرة، والتي يتم تقييم بعضها حاليًا على مستوى ما قبل السريرية وتم تحديدها ومناقشتها. حتى الآن، يعد APR -246 هو الأبرز الذي تقدم إلى المرحلة الثالثة من التجربة السريرية.Translated Description (French)
Contexte : Les mutations du gène TP53 sont les plus courantes parmi les altérations génétiques dans les cancers humains, entraînant la formation de la protéine p53 mutante (mutp53). Mutp53 favorise la prolifération, la migration, l'invasion et les métastases dans les cellules cancéreuses. Non seulement l'initiation de l'oncogenèse s'ensuit en raison de mutp53, mais une résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie dans les cellules cancéreuses se produit également. Cette revue vise à résumer et à discuter de l'oncogenèse de la p53 mutante dans les cellules cancéreuses et à introduire les différents inhibiteurs de la p53 mutante actuellement évalués aux stades préclinique et clinique. Les composés qui induisent la conformation de type sauvage sur la mutation faux-sens p53 ciblée, restaurent ou améliorent la liaison à l'ADN de la p53 mutante et inhibent la croissance des cellules cancéreuses sont mis en évidence. De plus, la progression et le développement des inhibiteurs mutants de la p53 dans les essais cliniques sont mis à jour. Conclusion : Les progrès dans le développement d'un traitement contre le cancer qui peut cibler avec succès et efficacement le mutant p53 sont sur le point de se développer. Les protéines p53 mutantes initient non seulement l'oncogenèse, mais provoquent également une résistance des cellules cancéreuses à certaines chimiothérapies ou radiothérapies, approuvent davantage la survie des cellules cancéreuses et favorisent la migration ainsi que la métastase des cellules cancéreuses. À cet égard, de nombreux inhibiteurs mutants de la p53 ont été développés, dont certains sont actuellement en cours d'évaluation au niveau préclinique et ont été identifiés et discutés. À ce jour, APR-246 est le plus important qui ait progressé vers l'essai clinique de phase III.Translated Description (Spanish)
Antecedentes: Las mutaciones en el gen TP53 son las más comunes entre las alteraciones genéticas en los cánceres humanos, lo que resulta en la formación de la proteína p53 mutante (mutp53). Mutp53 promueve la proliferación, migración, invasión y metástasis en las células cancerosas. No solo se produce el inicio de la oncogénesis debido a mutp53, sino que también se produce resistencia a la quimioterapia y la radioterapia en las células cancerosas. Esta revisión tiene como objetivo resumir y discutir la oncogénesis de p53 mutante en células cancerosas e introducir los diversos inhibidores de p53 mutante que se están evaluando actualmente en las etapas preclínicas y clínicas. Se destacan los compuestos que inducen la conformación de tipo salvaje en la mutación de sentido erróneo de p53 dirigida, restauran o mejoran la unión al ADN de p53 mutante e inhiben el crecimiento de las células cancerosas. Además, se actualiza la progresión y desarrollo de los inhibidores de p53 mutante en ensayos clínicos. Conclusión: El progreso del desarrollo de un tratamiento contra el cáncer que pueda dirigirse con éxito y eficiencia al mutante p53 está al borde del desarrollo. Las proteínas p53 mutantes no solo inician la oncogénesis, sino que también causan resistencia en las células cancerosas a ciertas quimio o radioterapias, respaldan aún más la supervivencia de las células cancerosas y promueven la migración, así como la metástasis de las células cancerosas. A este respecto, se han desarrollado muchos inhibidores de p53 mutantes, algunos de los cuales se están evaluando actualmente a nivel preclínico y se han identificado y discutido. Hasta la fecha, APR-246 es el más destacado que ha progresado al ensayo clínico de Fase III.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- استهداف Mutant - p53 لعلاج السرطان: هل وصلنا إلى هناك بعد ؟
- Translated title (French)
- Cibler le mutant-p53 pour le traitement du cancer : en sommes-nous encore là ?
- Translated title (Spanish)
- Apuntar al mutante p53 para el tratamiento del cáncer: ¿ya llegamos?
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4386757300
- DOI
- 10.2174/1874467217666230914090621