Published January 12, 2022 | Version v1
Publication Open

Chromatin topology defines estradiol-primed progesterone receptor and PAX2 binding in endometrial cancer cells

Creators

  • 1. Experimental Medicine and Biology Institute
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 3. Instituto de Desarrollo Tecnológico para la Industria Química
  • 4. Centro Científico Tecnológico - Tucumán
  • 5. Centre for Genomic Regulation
  • 6. Barcelona Institute for Science and Technology
  • 7. Pompeu Fabra University
  • 8. Cordoba University

Description

Estrogen (E2) and Progesterone (Pg), via their specific receptors (ERalpha and PR), are major determinants in the development and progression of endometrial carcinomas, However, their precise mechanism of action and the role of other transcription factors involved are not entirely clear. Using Ishikawa endometrial cancer cells, we report that E2 treatment exposes a set of progestin-dependent PR binding sites which include both E2 and progestin target genes. ChIP-seq results from hormone-treated cells revealed a non-random distribution of PAX2 binding in the vicinity of these estrogen-promoted PR sites. Altered expression of hormone regulated genes in PAX2 knockdown cells suggests a role for PAX2 in fine-tuning ERalpha and PR interplay in transcriptional regulation. Analysis of long-range interactions by Hi-C coupled with ATAC-seq data showed that these regions, that we call 'progestin control regions' (PgCRs), exhibited an open chromatin state even before hormone exposure and were non-randomly associated with regulated genes. Nearly 20% of genes potentially influenced by PgCRs were found to be altered during progression of endometrial cancer. Our findings suggest that endometrial response to progestins in differentiated endometrial tumor cells results in part from binding of PR together with PAX2 to accessible chromatin regions. What maintains these regions open remains to be studied.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

هرمون الاستروجين (E2) والبروجسترون (Pg)، عبر مستقبلاتهما المحددة (ERalpha و PR)، هما محددان رئيسيان في تطور وتطور سرطان بطانة الرحم، ومع ذلك، فإن آلية عملها الدقيقة ودور عوامل النسخ الأخرى المعنية ليست واضحة تمامًا. باستخدام خلايا سرطان بطانة الرحم إيشيكاوا، نفيد أن علاج E2 يكشف عن مجموعة من مواقع ربط العلاقات العامة المعتمدة على البروجستين والتي تشمل كل من جينات E2 والبروجستين المستهدفة. كشفت نتائج ChIP - seq من الخلايا المعالجة بالهرمونات عن توزيع غير عشوائي لربط PAX2 بالقرب من مواقع العلاقات العامة المعززة بالإستروجين. يشير التعبير المتغير للجينات المنظمة للهرمونات في خلايا PAX2 إلى دور PAX2 في الضبط الدقيق لتفاعل ERalpha و PR في تنظيم النسخ. أظهر تحليل التفاعلات طويلة المدى بواسطة Hi - C إلى جانب بيانات ATAC - seq أن هذه المناطق، التي نسميها "مناطق التحكم في البروجستين" (PgCRs)، أظهرت حالة كروماتين مفتوحة حتى قبل التعرض للهرمونات وكانت مرتبطة بشكل غير عشوائي بالجينات المنظمة. وجد أن ما يقرب من 20 ٪ من الجينات التي يحتمل أن تتأثر بـ PgCRs قد تغيرت أثناء تطور سرطان بطانة الرحم. تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن استجابة بطانة الرحم للبروجستين في خلايا ورم بطانة الرحم المتمايزة تنتج جزئيًا عن ربط PR مع PAX2 إلى مناطق الكروماتين التي يمكن الوصول إليها. ما يحافظ على هذه المناطق مفتوحة لا يزال يتعين دراسته.

Translated Description (French)

Les œstrogènes (E2) et la progestérone (Pg), via leurs récepteurs spécifiques (ERalpha et PR), sont des déterminants majeurs du développement et de la progression des carcinomes de l'endomètre. Cependant, leur mécanisme d'action précis et le rôle des autres facteurs de transcription impliqués ne sont pas tout à fait clairs. En utilisant des cellules cancéreuses de l'endomètre Ishikawa, nous rapportons que le traitement E2 expose un ensemble de sites de liaison PR progestatifs qui comprennent à la fois des gènes cibles E2 et progestatifs. Les résultats de ChIP-seq provenant de cellules traitées aux hormones ont révélé une distribution non aléatoire de la liaison PAX2 à proximité de ces sites PR promus par les œstrogènes. L'expression altérée des gènes régulés par les hormones dans les cellules knockdown PAX2 suggère un rôle pour PAX2 dans le réglage fin de l'interaction ERalpha et PR dans la régulation transcriptionnelle. L'analyse des interactions à longue distance par Hi-C couplée aux données ATAC-seq a montré que ces régions, que nous appelons « régions de contrôle des progestatifs » (PgCR), présentaient un état de chromatine ouverte avant même l'exposition aux hormones et étaient associées de manière non aléatoire à des gènes régulés. Près de 20 % des gènes potentiellement influencés par les RCPg se sont révélés altérés au cours de la progression du cancer de l'endomètre. Nos résultats suggèrent que la réponse endométriale aux progestatifs dans les cellules tumorales endométriales différenciées résulte en partie de la liaison de PR avec PAX2 à des régions de chromatine accessibles. Ce qui maintient ces régions ouvertes reste à étudier.

Translated Description (Spanish)

El estrógeno (E2) y la progesterona (Pg), a través de sus receptores específicos (ERalfa y PR), son los principales determinantes en el desarrollo y la progresión de los carcinomas endometriales. Sin embargo, su mecanismo de acción preciso y el papel de otros factores de transcripción involucrados no están del todo claros. Utilizando células de cáncer de endometrio de Ishikawa, informamos que el tratamiento con E2 expone un conjunto de sitios de unión a PR dependientes de progestina que incluyen genes diana tanto de E2 como de progestina. Los resultados de ChIP-seq de las células tratadas con hormonas revelaron una distribución no aleatoria de la unión a PAX2 en las proximidades de estos sitios PR promovidos por estrógenos. La expresión alterada de genes regulados por hormonas en células de inactivación de PAX2 sugiere un papel para PAX2 en el ajuste fino de la interacción de ERalfa y PR en la regulación transcripcional. El análisis de las interacciones de largo alcance por Hi-C junto con los datos de ATAC-seq mostró que estas regiones, que llamamos "regiones de control de progestina" (PgCR), exhibían un estado de cromatina abierta incluso antes de la exposición hormonal y estaban asociadas de forma no aleatoria con genes regulados. Se encontró que casi el 20% de los genes potencialmente influenciados por PgCR estaban alterados durante la progresión del cáncer de endometrio. Nuestros hallazgos sugieren que la respuesta endometrial a las progestinas en las células tumorales endometriales diferenciadas resulta en parte de la unión de PR junto con PAX2 a regiones de cromatina accesibles. Queda por estudiar qué es lo que mantiene abiertas estas regiones.

Files

Greca_2022.pdf.pdf

Files (25.7 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:0c7c27e21cd2ee82ac2a91eed361e198
25.7 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تحدد طوبولوجيا الكروماتين مستقبلات البروجسترون المبنية على الإستراديول وربط PAX2 في خلايا سرطان بطانة الرحم
Translated title (French)
La topologie de la chromatine définit le récepteur de la progestérone amorcé par l'estradiol et la liaison PAX2 dans les cellules cancéreuses de l'endomètre
Translated title (Spanish)
La topología de la cromatina define el receptor de progesterona cebado con estradiol y la unión de PAX2 en las células de cáncer de endometrio

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4206326996
DOI
10.7554/elife.66034

Is supplement to
https://openalex.org/W2520883396 (Other)
https://openalex.org/W2351080533 (Other)
https://openalex.org/W2150216118 (Other)
https://openalex.org/W2101821182 (Other)
https://openalex.org/W2093476509 (Other)
https://openalex.org/W2068408721 (Other)
https://openalex.org/W2015949605 (Other)
https://openalex.org/W2006830168 (Other)
https://openalex.org/W1966329321 (Other)
https://openalex.org/W176734082 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1709815505
  • https://openalex.org/W1811755935
  • https://openalex.org/W1949779401
  • https://openalex.org/W1960802507
  • https://openalex.org/W1963928942
  • https://openalex.org/W1964054574
  • https://openalex.org/W1969466735
  • https://openalex.org/W1972092604
  • https://openalex.org/W1973062929
  • https://openalex.org/W1976265311
  • https://openalex.org/W1979594866
  • https://openalex.org/W1979652171
  • https://openalex.org/W1980636583
  • https://openalex.org/W1987183940
  • https://openalex.org/W2011974052
  • https://openalex.org/W2024112030
  • https://openalex.org/W2025995094
  • https://openalex.org/W2026079978
  • https://openalex.org/W2032248685
  • https://openalex.org/W2033169664
  • https://openalex.org/W2042724409
  • https://openalex.org/W2074964991
  • https://openalex.org/W2079063583
  • https://openalex.org/W2082559087
  • https://openalex.org/W2083179606
  • https://openalex.org/W2090037139
  • https://openalex.org/W2093977577
  • https://openalex.org/W2097065948
  • https://openalex.org/W2103441770
  • https://openalex.org/W2108831625
  • https://openalex.org/W2111163389
  • https://openalex.org/W2117757143
  • https://openalex.org/W2121456510
  • https://openalex.org/W2130410032
  • https://openalex.org/W2131271579
  • https://openalex.org/W2134812217
  • https://openalex.org/W2136430672
  • https://openalex.org/W2137601569
  • https://openalex.org/W2138127544
  • https://openalex.org/W2141458291
  • https://openalex.org/W2146686451
  • https://openalex.org/W2148651857
  • https://openalex.org/W2150003940
  • https://openalex.org/W2154434665
  • https://openalex.org/W2154880208
  • https://openalex.org/W2158217645
  • https://openalex.org/W2161491874
  • https://openalex.org/W2161661150
  • https://openalex.org/W2171808845
  • https://openalex.org/W2176574121
  • https://openalex.org/W2179438025
  • https://openalex.org/W2194390873
  • https://openalex.org/W2224894504
  • https://openalex.org/W2397355126
  • https://openalex.org/W2406112964
  • https://openalex.org/W2463392375
  • https://openalex.org/W2469048362
  • https://openalex.org/W2470941008
  • https://openalex.org/W2519912170
  • https://openalex.org/W2531506996
  • https://openalex.org/W2560061424
  • https://openalex.org/W2575837388
  • https://openalex.org/W2586868780
  • https://openalex.org/W2738924259
  • https://openalex.org/W2761513144
  • https://openalex.org/W2785792383
  • https://openalex.org/W2804190121
  • https://openalex.org/W2902604785
  • https://openalex.org/W2904042998
  • https://openalex.org/W2909987627
  • https://openalex.org/W2945220048
  • https://openalex.org/W2950199265
  • https://openalex.org/W2953095894
  • https://openalex.org/W2965970582
  • https://openalex.org/W2972640255
  • https://openalex.org/W2982386449
  • https://openalex.org/W3006211741
  • https://openalex.org/W3006318294
  • https://openalex.org/W3012232513
  • https://openalex.org/W3134684911
  • https://openalex.org/W3216787716
  • https://openalex.org/W86405971
  • https://openalex.org/W961755034