Published September 1, 2023 | Version v1
Publication Open

Infliximab Ameliorates Methotrexate-Induced Nephrotoxicity in Experimental Rat Model: Impact on Oxidative Stress, Mitochondrial Biogenesis, Apoptotic and Autophagic Machineries

Creators

  • 1. Ain Shams University
  • 2. Al Azhar University

Description

Abstract Accumulating data confirms that Methotrexate (MTX), a well-known immunosuppressive and anticancer drug, causes nephrotoxicity. Infliximab (INF), the inhibitor of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), was proven to have anti-inflammatory properties. Thus, it may have potential in preventing MTX-induced nephrotoxicity. Therefore, this study aimed to inspect the prospective nephroprotective effect of INF on MTX-induced rat nephrotoxicity through investigating the possible molecular mechanisms, including its interference with different death routes, oxidative stress as well as mitochondrial biogenesis. Rats received an INF intraperitoneal single dose of 7 mg/kg 72 h prior to a single 20 mg/kg MTX injection. MTX nephrotoxicity was demonstrated by significantly increased serum levels of the renal indicators urea and creatinine as well as renal inflammatory markers TNF-α and Interleukin-6 (IL-6) and the renal oxidative stress marker malondialdehyde (MDA), while renal antioxidant enzyme superoxide dismutase (SOD) was significantly decreased compared to control. INF injection prior to MTX markedly reversed these MTX-induced effects. Besides, MTX impaired mitochondrial biogenesis, while INF attenuated this impairment, as indicated by increased expression of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α (PGC-1α). Finally, MTX triggered apoptotic and autophagic cascades in renal tissues as evidenced by reduced anti-apoptotic Bcl-2 protein expression as well as elevated expression of the pro-apoptotic protein Bax and both key regulators of autophagy; beclin-1 and LC-3, whereas INF pretreatment counteracted these apoptotic and autophagic effects of MTX. Summarily, these results suggest that INF provides protection against MTX-induced nephrotoxicity which could be elucidated by its antioxidant, anti-inflammatory, anti-apoptotic and anti-autophagic effects as well as upregulating mitochondrial biogenesis.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

الخلاصة تؤكد البيانات المتراكمة أن الميثوتريكسات (MTX)، وهو عقار معروف مثبط للمناعة ومضاد للسرطان، يسبب سمية الكلية. ثبت أن إنفليكسيماب (INF)، مثبط عامل نخر الورم ألفا (TNF - α)، له خصائص مضادة للالتهابات. وبالتالي، قد يكون لها القدرة على منع التسمم الكلوي الناجم عن MTX. لذلك، تهدف هذه الدراسة إلى فحص التأثير الواقي للكلى المحتمل لـ INF على السمية الكلوية للفئران التي يسببها MTX من خلال التحقيق في الآليات الجزيئية المحتملة، بما في ذلك تداخلها مع طرق الموت المختلفة، والإجهاد التأكسدي وكذلك التولد الحيوي للميتوكوندريا. تلقت الفئران جرعة واحدة من INF داخل الصفاق قدرها 7 ملغم/كغم 72 ساعة قبل حقن 20 ملغم/كغم من MTX. تم إظهار سمية الكلية MTX من خلال زيادة مستويات المصل بشكل كبير للمؤشرات الكلوية لليوريا والكرياتينين بالإضافة إلى علامات الالتهاب الكلوي TNF - α و Interleukin -6 (IL -6) وعلامة الإجهاد التأكسدي الكلوي malondialdehyde (MDA)، في حين انخفض إنزيم مضادات الأكسدة الكلوية الفائق ديسموتاز (SOD) بشكل ملحوظ مقارنة بالسيطرة. عكس حقن INF قبل MTX بشكل ملحوظ هذه التأثيرات المستحثة بـ MTX. إلى جانب ذلك، أضعف MTX التكوين الحيوي للميتوكوندريا، في حين أن INF خفف من هذا الضعف، كما يتضح من زيادة التعبير عن مستقبلات بيروكسيزوم المنشط - γ coactivator -1 α (PGC -1 α). أخيرًا، أثار MTX سلاسل موت الخلايا المبرمج والبلعمة الذاتية في الأنسجة الكلوية كما يتضح من انخفاض تعبير بروتين Bcl -2 المضاد للاستماتة بالإضافة إلى التعبير المرتفع عن بروتين Bax المؤيد للاستماتة وكلا المنظمين الرئيسيين للبلعمة الذاتية ؛ beclin -1 و LC -3، في حين أن المعالجة المسبقة لـ INF عارضت هذه التأثيرات موت الخلايا المبرمج والبلعمة الذاتية لـ MTX. باختصار، تشير هذه النتائج إلى أن INF يوفر الحماية ضد السمية الكلوية الناجمة عن MTX والتي يمكن توضيحها من خلال آثاره المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات والمضادة للاستماتة والمضادة للالتهابات بالإضافة إلى نشأة الميتوكوندريا الحيوية.

Translated Description (French)

Résumé Les données accumulées confirment que le méthotrexate (MTX), un médicament immunosuppresseur et anticancéreux bien connu, provoque une néphrotoxicité. L'infliximab (INF), l'inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), s'est avéré avoir des propriétés anti-inflammatoires. Ainsi, il peut avoir un potentiel dans la prévention de la néphrotoxicité induite par le MTX. Par conséquent, cette étude visait à inspecter l'effet néphroprotecteur prospectif de l'INF sur la néphrotoxicité induite par le MTX chez le rat en étudiant les mécanismes moléculaires possibles, y compris son interférence avec différentes voies de mort, le stress oxydatif ainsi que la biogenèse mitochondriale. Les rats ont reçu une dose unique intrapéritonéale d'INF de 7 mg/kg 72 h avant une injection unique de 20 mg/kg de MTX. La néphrotoxicité du MTX a été démontrée par une augmentation significative des taux sériques des indicateurs rénaux urée et créatinine ainsi que des marqueurs inflammatoires rénaux TNF-α et Interleukine-6 (IL-6) et du marqueur du stress oxydatif rénal malondialdéhyde (MDA), tandis que l'enzyme antioxydante rénale superoxyde dismutase (SOD) a été significativement diminuée par rapport au témoin. L'injection d'INF avant le MTX a nettement inversé ces effets induits par le MTX. En outre, le MTX a altéré la biogenèse mitochondriale, tandis que l'INF a atténué cette altération, comme l'indique l'expression accrue du coactivateur-1α du récepteur-γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PGC-1α). Enfin, le MTX a déclenché des cascades apoptotiques et autophagiques dans les tissus rénaux, comme en témoigne la réduction de l'expression de la protéine Bcl-2 anti-apoptotique ainsi que l'expression élevée de la protéine pro-apoptotique Bax et des deux régulateurs clés de l'autophagie ; beclin-1 et LC-3, tandis que le prétraitement INF a neutralisé ces effets apoptotiques et autophagiques du MTX. En résumé, ces résultats suggèrent que l'INF offre une protection contre la néphrotoxicité induite par le MTX qui pourrait être élucidée par ses effets antioxydants, anti-inflammatoires, anti-apoptotiques et anti-autophagiques ainsi que par la biogenèse mitochondriale régulatrice à la hausse.

Translated Description (Spanish)

Resumen Los datos acumulados confirman que el metotrexato (MTX), un conocido fármaco inmunosupresor y anticancerígeno, causa nefrotoxicidad. Se demostró que el infliximab (INF), el inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), tiene propiedades antiinflamatorias. Por lo tanto, puede tener potencial para prevenir la nefrotoxicidad inducida por MTX. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo inspeccionar el efecto nefroprotector prospectivo de INF sobre la nefrotoxicidad inducida por MTX en ratas mediante la investigación de los posibles mecanismos moleculares, incluida su interferencia con diferentes rutas de muerte, el estrés oxidativo y la biogénesis mitocondrial. Las ratas recibieron una dosis única intraperitoneal INF de 7 mg/kg 72 h antes de una inyección única de 20 mg/kg de MTX. La nefrotoxicidad de MTX se demostró por un aumento significativo de los niveles séricos de los indicadores renales urea y creatinina, así como de los marcadores inflamatorios renales TNF-α e interleucina-6 (IL-6) y el marcador de estrés oxidativo renal malondialdehído (MDA), mientras que la enzima antioxidante renal superóxido dismutasa (SOD) disminuyó significativamente en comparación con el control. La inyección INF antes del MTX revirtió notablemente estos efectos inducidos por el MTX. Además, el MTX alteró la biogénesis mitocondrial, mientras que el INF atenuó este deterioro, como lo indica el aumento de la expresión del receptor-γ coactivador-1α activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1α). Finalmente, MTX desencadenó cascadas apoptóticas y autofágicas en los tejidos renales, como lo demuestra la reducción de la expresión de la proteína Bcl-2 antiapoptótica, así como la expresión elevada de la proteína proapoptótica BAX y ambos reguladores clave de la autofagia; beclin-1 y LC-3, mientras que el pretratamiento con INF contrarrestó estos efectos apoptóticos y autofágicos de MTX. En resumen, estos resultados sugieren que el INF proporciona protección contra la nefrotoxicidad inducida por MTX, lo que podría aclararse por sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antiapoptóticos y antiautofágicos, así como por la regulación positiva de la biogénesis mitocondrial.

Files

s12013-023-01168-7.pdf.pdf

Files (6.7 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:93fefca0328a538453e184decf8d8c6e
6.7 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يحسن إنفليكسيماب من السمية الكلوية المستحثة بالميثوتريكسات في نموذج الجرذ التجريبي: التأثير على الإجهاد التأكسدي، والتكوين الحيوي للميتوكوندريا، وآلات الاستماتة والبلعمة الذاتية
Translated title (French)
L'infliximab améliore la néphrotoxicité induite par le méthotrexate dans le modèle expérimental du rat : impact sur le stress oxydatif, la biogenèse mitochondriale, les machines apoptotiques et autophagiques
Translated title (Spanish)
Infliximab mejora la nefrotoxicidad inducida por metotrexato en el modelo experimental de rata: impacto en el estrés oxidativo, la biogénesis mitocondrial, las maquinarias apoptóticas y autofágicas

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4386347494
DOI
10.1007/s12013-023-01168-7

Is supplement to
https://openalex.org/W3150996080 (Other)
https://openalex.org/W3041632999 (Other)
https://openalex.org/W3032685127 (Other)
https://openalex.org/W2945407096 (Other)
https://openalex.org/W2423865176 (Other)
https://openalex.org/W2387681069 (Other)
https://openalex.org/W2368062132 (Other)
https://openalex.org/W2361415489 (Other)
https://openalex.org/W2154735061 (Other)
https://openalex.org/W1963764635 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1521663232
  • https://openalex.org/W1553108076
  • https://openalex.org/W1819336192
  • https://openalex.org/W1835407513
  • https://openalex.org/W1968022114
  • https://openalex.org/W1993988735
  • https://openalex.org/W2055150513
  • https://openalex.org/W2139133180
  • https://openalex.org/W2152220474
  • https://openalex.org/W2309887262
  • https://openalex.org/W2413756404
  • https://openalex.org/W2570800839
  • https://openalex.org/W2889896109
  • https://openalex.org/W2910018874
  • https://openalex.org/W2959506502
  • https://openalex.org/W2966717210
  • https://openalex.org/W2967308936
  • https://openalex.org/W2973088173
  • https://openalex.org/W2975846858
  • https://openalex.org/W2984283555
  • https://openalex.org/W2999746288
  • https://openalex.org/W3008307436
  • https://openalex.org/W3010252125
  • https://openalex.org/W3030283311
  • https://openalex.org/W3034156093
  • https://openalex.org/W3037468784
  • https://openalex.org/W3088943534
  • https://openalex.org/W3104582961
  • https://openalex.org/W3133612718
  • https://openalex.org/W3187067748
  • https://openalex.org/W3189453405
  • https://openalex.org/W4200081049
  • https://openalex.org/W4231552541
  • https://openalex.org/W4307975482
  • https://openalex.org/W4380576918