Published November 28, 2019 | Version v1
Publication Open

Recovery and stable persistence of chloroquine sensitivity in Plasmodium falciparum parasites after its discontinued use in Northern Uganda.

Creators

  • 1. Juntendo University
  • 2. Mildmay Uganda
  • 3. Ehime University
  • 4. National Institute for Japanese Language and Linguistics
  • 5. St. Mary's Hospital Lacor
  • 6. Gulu University
  • 7. Osaka University
  • 8. Juntendo University Hospital

Description

Abstract Background Usage of chloroquine was discontinued from the treatment of Plasmodium falciparum infection in almost all endemic regions because of global spread of resistant parasites. Since the first report in Malawi, numerous epidemiological studies have demonstrated that the discontinuance led to re-emergence of chloroquine-susceptible P. falciparum parasites, suggesting a possible role in future malaria control. However, most studies were cross-sectional, with few studies looking at the persistence of chloroquine recovery in long term. This study fills the gap by providing, for a period of at least 6 years, proof of persistent re-emergence/stable recovery of susceptible parasite populations using both molecular and phenotypic methods Methods Ex vivo drug-susceptibility assays to chloroquine (n = 319) and lumefantrine (n = 335) were performed from 2013 to 2018 in Gulu, Northern Uganda where chloroquine had been removed from the official malaria treatment regimen since 2006. Genotyping of pfcrt and pfmdr1 was also performed. Results Chloroquine resistance (³100 nM) was observed in only 3 (1.3%) samples. Average IC50 values for chloroquine were persistently low throughout the study period (17.4–24.9 nM). Parasites harboring pfcrt K76 alleles showed significantly lower IC50s to chloroquine than the parasites harboring K76T alleles (21.4 nM vs 43.1 nM, p-value= 3.9×10-8). Prevalence of K76 alleles gradually increased from 71% in 2013 to 100% in 2018. Conclusion This study found evidence of stable persistence of chloroquine susceptibility with the fixation of pfcrt K76 in Northern Uganda after discontinuation of chloroquine in the region. Accumulation of similar evidence in other endemic areas in Uganda could open channels for possible future re-use of chloroquine as an option for malaria treatment or prevention.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تم إيقاف استخدام الكلوروكين من علاج عدوى المتصورة المنجلية في جميع المناطق الموبوءة تقريبًا بسبب الانتشار العالمي للطفيليات المقاومة. منذ التقرير الأول في ملاوي، أظهرت العديد من الدراسات الوبائية أن التوقف أدى إلى عودة ظهور طفيليات P. falciparum الحساسة للكلوروكين، مما يشير إلى دور محتمل في مكافحة الملاريا في المستقبل. ومع ذلك، كانت معظم الدراسات مستعرضة، مع عدد قليل من الدراسات التي تبحث في استمرار تعافي الكلوروكين على المدى الطويل. تسد هذه الدراسة الفجوة من خلال تقديم، لمدة 6 سنوات على الأقل، دليل على استمرار عودة ظهور/الانتعاش المستقر لمجموعات الطفيليات المعرضة للإصابة باستخدام كل من الأساليب الجزيئية والظاهرية تم إجراء اختبارات الحساسية للعقاقير خارج الجسم الحي للكلوروكين (ن = 319) واللوميفانترين (ن = 335) من عام 2013 إلى عام 2018 في غولو، شمال أوغندا حيث تمت إزالة الكلوروكين من النظام الرسمي لعلاج الملاريا منذ عام 2006. كما تم إجراء التنميط الجيني لـ pfcrt و pfmdr1. النتائج لوحظت مقاومة الكلوروكين (³100 نانومتر) في 3 عينات فقط (1.3 ٪). كان متوسط قيم التركيز النصفي المثبط للكلوروكين منخفضًا باستمرار طوال فترة الدراسة (17.4–24.9 نانومتر). أظهرت الطفيليات التي تحتوي على أليلات pfcrt K76 انخفاضًا كبيرًا في IC50s إلى الكلوروكين من الطفيليات التي تحتوي على أليلات K76T (21.4 نانومتر مقابل 43.1 نانومتر، قيمة p= 3.9×10-8). ارتفع انتشار أليلات K76 تدريجيًا من 71 ٪ في عام 2013 إلى 100 ٪ في عام 2018. الاستنتاج وجدت هذه الدراسة دليلاً على ثبات قابلية الكلوروكين مع تثبيت pfcrt K76 في شمال أوغندا بعد التوقف عن الكلوروكين في المنطقة. يمكن أن يؤدي تراكم أدلة مماثلة في المناطق الموبوءة الأخرى في أوغندا إلى فتح قنوات لإعادة الاستخدام المحتمل للكلوروكين في المستقبل كخيار لعلاج الملاريا أو الوقاية منها.

Translated Description (French)

Résumé Contexte L'utilisation de la chloroquine a été interrompue du traitement de l'infection à Plasmodium falciparum dans presque toutes les régions endémiques en raison de la propagation mondiale de parasites résistants. Depuis le premier rapport au Malawi, de nombreuses études épidémiologiques ont démontré que l'arrêt a conduit à la ré-émergence de parasites P. falciparum sensibles à la chloroquine, suggérant un rôle possible dans la lutte contre le paludisme à l'avenir. Cependant, la plupart des études étaient transversales, avec peu d'études portant sur la persistance de la récupération de la chloroquine à long terme. Cette étude comble le vide en fournissant, pendant une période d'au moins 6 ans, la preuve d'une ré-émergence persistante/d'un rétablissement stable des populations de parasites sensibles en utilisant des méthodes moléculaires et phénotypiques. Méthodes Des tests de sensibilité ex vivo à la chloroquine (n = 319) et à la luméfantrine (n = 335) ont été effectués de 2013 à 2018 à Gulu, dans le nord de l'Ouganda, où la chloroquine avait été retirée du schéma thérapeutique officiel contre le paludisme depuis 2006. Le génotypage de pfcrt et pfmdr1 a également été effectué. Résultats La résistance à la chloroquine (³100 nM) n'a été observée que dans 3 échantillons (1,3 %). Les valeurs moyennes de la CI50 pour la chloroquine étaient constamment faibles tout au long de la période d'étude (17,4-24,9 nM). Les parasites porteurs des allèles pfcrt K76 ont montré des IC50 significativement plus faibles à la chloroquine que les parasites porteurs des allèles K76T (21,4 nM vs 43,1 nM, valeur de p= 3,9×10-8). La prévalence des allèles K76 est passée progressivement de 71 % en 2013 à 100 % en 2018. Conclusion Cette étude a mis en évidence une persistance stable de la sensibilité à la chloroquine avec la fixation de pfcrt K76 dans le nord de l'Ouganda après l'arrêt de la chloroquine dans la région. L'accumulation de preuves similaires dans d'autres zones endémiques en Ouganda pourrait ouvrir la voie à une éventuelle réutilisation future de la chloroquine comme option de traitement ou de prévention du paludisme.

Translated Description (Spanish)

Resumen Antecedentes El uso de cloroquina se suspendió del tratamiento de la infección por Plasmodium falciparum en casi todas las regiones endémicas debido a la propagación global de parásitos resistentes. Desde el primer informe en Malawi, numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que la interrupción condujo a la reaparición de parásitos P. falciparum susceptibles a la cloroquina, lo que sugiere un posible papel en el futuro control de la malaria. Sin embargo, la mayoría de los estudios fueron transversales, y pocos estudios analizaron la persistencia de la recuperación de cloroquina a largo plazo. Este estudio llena el vacío al proporcionar, durante un período de al menos 6 años, pruebas de reaparición persistente/recuperación estable de poblaciones de parásitos susceptibles utilizando métodos moleculares y fenotípicos. Métodos Los ensayos de susceptibilidad a fármacos ex vivo a la cloroquina (n = 319) y lumefantrina (n = 335) se realizaron de 2013 a 2018 en Gulu, al norte de Uganda, donde la cloroquina se había eliminado del régimen oficial de tratamiento de la malaria desde 2006. También se realizó el genotipado de pfcrt y pfmdr1. Resultados Se observó resistencia a la cloroquina (³100 nM) en solo 3 (1.3%) muestras. Los valores medios de IC50 para la cloroquina fueron persistentemente bajos durante todo el período de estudio (17,4-24,9 nM). Los parásitos que albergan alelos pfcrt K76 mostraron IC50 significativamente más bajos para la cloroquina que los parásitos que albergan alelos K76T (21.4 nM vs 43.1 nM, valor p= 3.9×10-8). La prevalencia de alelos K76 aumentó gradualmente del 71% en 2013 al 100% en 2018. Conclusión Este estudio encontró evidencia de persistencia estable de la susceptibilidad a la cloroquina con la fijación de pfcrt K76 en el norte de Uganda después de la interrupción de la cloroquina en la región. La acumulación de pruebas similares en otras zonas endémicas de Uganda podría abrir canales para una posible reutilización futura de la cloroquina como opción para el tratamiento o la prevención de la malaria.

Files

v1.pdf.pdf

Files (713.1 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:fdba9578faae0ec855259c8f6ad504b3
713.1 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التعافي والمثابرة المستقرة لحساسية الكلوروكين في طفيليات المتصورة المنجلية بعد توقف استخدامها في شمال أوغندا.
Translated title (French)
Récupération et persistance stable de la sensibilité à la chloroquine chez les parasites Plasmodium falciparum après son arrêt d'utilisation dans le nord de l'Ouganda.
Translated title (Spanish)
Recuperación y persistencia estable de la sensibilidad a la cloroquina en parásitos de Plasmodium falciparum después de su uso descontinuado en el norte de Uganda.

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4245818865
DOI
10.21203/rs.2.17892/v1

Is supplement to
https://openalex.org/W4211150857 (Other)
https://openalex.org/W341676649 (Other)
https://openalex.org/W3113261355 (Other)
https://openalex.org/W3011476251 (Other)
https://openalex.org/W2992104721 (Other)
https://openalex.org/W2968900149 (Other)
https://openalex.org/W2560221876 (Other)
https://openalex.org/W2257185490 (Other)
https://openalex.org/W2189464356 (Other)
https://openalex.org/W2032446439 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Uganda