Published November 5, 2021
| Version v1
Publication
Open
HIVEP1 Is a Negative Regulator of NF-κB That Inhibits Systemic Inflammation in Sepsis
Creators
-
Hisatake Matsumoto1, 2, 3
-
Brendon P. Scicluna1, 2, 3
-
Kin Ki Jim1, 2, 3
- Fahimeh Falahi1, 2, 3
-
Wanhai Qin1, 2, 3
- Berke Gürkan1, 2, 3
-
Erik Malmström1, 2, 3
-
Mariska T. Meijer1, 2, 3
-
Joe M. Butler1, 2, 3
-
Hina Khan1, 2, 3
-
Tsuyoshi Takagi4
-
Shunsuke Ishii
-
Marcus J. Schultz5, 6, 1, 2, 3, 7
-
Diederik van de Beek1, 2, 3
-
Alex F. de Vos1, 2, 3
- Cornelis van 't Veer1, 2, 3
-
Tom van der Poll1, 2, 3
- 1. Amsterdam University Medical Centers
- 2. Academic Medical Center
- 3. University of Amsterdam
- 4. Aichi Developmental Disability Center
- 5. Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit
- 6. Mahidol University
- 7. University of Oxford
Description
Our previous work identified human immunodeficiency virus type I enhancer binding protein 1 (HIVEP1) as a putative driver of LPS-induced NF-κB signaling in humans in vivo. While HIVEP1 is known to interact with NF-ĸB binding DNA motifs, its function in mammalian cells is unknown. We report increased HIVEP1 mRNA expression in monocytes from patients with sepsis and monocytes stimulated by Toll-like receptor agonists and bacteria. In complementary overexpression and gene deletion experiments HIVEP1 was shown to inhibit NF-ĸB activity and induction of NF-ĸB responsive genes. RNA sequencing demonstrated profound transcriptomic changes in HIVEP1 deficient monocytic cells and transcription factor binding site analysis showed enrichment for κB site regions. HIVEP1 bound to the promoter regions of NF-ĸB responsive genes. Inhibition of cytokine production by HIVEP1 was confirmed in LPS-stimulated murine Hivep1-/- macrophages and HIVEP1 knockdown zebrafish exposed to the common sepsis pathogen Streptococcus pneumoniae. These results identify HIVEP1 as a negative regulator of NF-κB in monocytes/macrophages that inhibits proinflammatory reactions in response to bacterial agonists in vitro and in vivo.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
حدد عملنا السابق النوع الأول من فيروس نقص المناعة البشرية المحسن للبروتين الملزم 1 (HIVEP1) كمحرك مفترض لإشارات NF - κB التي يسببها LPS في البشر في الجسم الحي. في حين أنه من المعروف أن فيروس نقص المناعة البشرية HIVEP1 يتفاعل مع زخارف الحمض النووي الملزمة لـ NF - LB، إلا أن وظيفته في خلايا الثدييات غير معروفة. نبلغ عن زيادة تعبير الحمض النووي الريبوزي المرسال لفيروس نقص المناعة البشرية (HIVEP1) في الخلايا الأحادية من المرضى الذين يعانون من تعفن الدم والخلايا الأحادية التي تحفزها ناهضات المستقبلات والبكتيريا الشبيهة بالرسوم. في تجارب التعبير المفرط وحذف الجينات التكميلية، تبين أن فيروس نقص المناعة البشرية HIVEP1 يثبط نشاط NF - B وتحريض الجينات المستجيبة لـ NF - B. أظهر تسلسل الحمض النووي الريبوزي تغيرات عميقة في الخلايا الأحادية الناقصة في فيروس نقص المناعة البشرية HIVEP1 وأظهر تحليل موقع ربط عامل النسخ إثراء لمناطق موقع κB. يرتبط فيروس نقص المناعة البشرية HIVEP1 بالمناطق المعززة للجينات المستجيبة لـ NF - B. تم تأكيد تثبيط إنتاج السيتوكين بواسطة فيروس نقص المناعة البشرية HIVEP1 في الفئران التي تحفزها LPS Hivep1 -/- الضامة وأسماك الزرد الضاربة لفيروس نقص المناعة البشرية HIVEP1 المعرضة لمسببات أمراض الإنتان الشائعة Streptococcus pneumoniae. تحدد هذه النتائج فيروس نقص المناعة البشرية HIVEP1 كمنظم سلبي لـ NF - κB في الخلايا الأحادية/الخلايا البلعمية التي تمنع التفاعلات الالتهابية استجابة للناهضات البكتيرية في المختبر وفي الجسم الحي.Translated Description (French)
Nos travaux antérieurs ont identifié la protéine 1 de liaison de l'activateur du virus de l'immunodéficience humaine de type I (HIVEP1) comme un facteur putatif de la signalisation NF-κB induite par le LPS chez l'homme in vivo. Bien que l'on sache que le VIHEP1 interagit avec les motifs d'ADN se liant à NF-B, sa fonction dans les cellules de mammifères est inconnue. Nous rapportons une augmentation de l'expression de l'ARNm du VIHEP1 dans les monocytes de patients atteints de septicémie et de monocytes stimulés par des agonistes des récepteurs Toll-like et des bactéries. Dans des expériences complémentaires de surexpression et de délétion de gènes, il a été démontré que le VIHEP1 inhibe l'activité de NF- ? B et l'induction de gènes sensibles à NF- ? B. Le séquençage de l'ARN a démontré des changements transcriptomiques profonds dans les cellules monocytaires déficientes en VIHEP1 et l'analyse du site de liaison du facteur de transcription a montré un enrichissement pour les régions du site κB. VIHEP1 lié aux régions promotrices des gènes sensibles à NF-B. L'inhibition de la production de cytokines par le VIHEP1 a été confirmée dans les macrophages murins Hivep1-/- stimulés par le LPS et le poisson-zèbre knockdown du VIHEP1 exposé à l'agent pathogène commun du sepsis Streptococcus pneumoniae. Ces résultats identifient HIVEP1 comme un régulateur négatif de NF-κB dans les monocytes/macrophages qui inhibe les réactions pro-inflammatoires en réponse aux agonistes bactériens in vitro et in vivo.Translated Description (Spanish)
Nuestro trabajo anterior identificó la proteína 1 de unión al potenciador del virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (HIVEP1) como un supuesto impulsor de la señalización de NF-κB inducida por LPS en humanos in vivo. Si bien se sabe que HIVEP1 interactúa con los motivos de ADN de unión a NF-B, se desconoce su función en las células de mamíferos. Reportamos un aumento de la expresión del ARNm de HIVEP1 en monocitos de pacientes con sepsis y monocitos estimulados por agonistas del receptor tipo Toll y bacterias. En experimentos complementarios de sobreexpresión y eliminación de genes, se demostró que el VIHEP1 inhibe la actividad de NF-TB y la inducción de genes sensibles a NF-TB. La secuenciación del ARN demostró cambios transcriptómicos profundos en las células monocíticas deficientes en HIVEP1 y el análisis del sitio de unión del factor de transcripción mostró enriquecimiento para las regiones del sitio κB. HIVEP1 se unió a las regiones promotoras de los genes que responden a NF-B. La inhibición de la producción de citocinas por parte de HIVEP1 se confirmó en macrófagos Hivep1-/- murinos estimulados por LPS y en pez cebra inactivado por HIVEP1 expuesto al patógeno de sepsis común Streptococcus pneumoniae. Estos resultados identifican a HIVEP1 como un regulador negativo de NF-κB en monocitos/macrófagos que inhibe las reacciones proinflamatorias en respuesta a agonistas bacterianos in vitro e in vivo.Files
pdf.pdf
Files
(4.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:56f9f2df5af9462c58c2606bb33e1ccc
|
4.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- HIVEP1 هو منظم سلبي لـ NF - κB الذي يمنع الالتهاب الجهازي في الإنتان
- Translated title (French)
- HIVEP1 est un régulateur négatif de NF-κB qui inhibe l'inflammation systémique dans le sepsis
- Translated title (Spanish)
- HIVEP1 es un regulador negativo de NF-κB que inhibe la inflamación sistémica en la sepsis
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3214515260
- DOI
- 10.3389/fimmu.2021.744358
References
- https://openalex.org/W1498517665
- https://openalex.org/W1547853449
- https://openalex.org/W1889825709
- https://openalex.org/W1964616778
- https://openalex.org/W1969315310
- https://openalex.org/W1976868109
- https://openalex.org/W2011509827
- https://openalex.org/W2019751519
- https://openalex.org/W2024920855
- https://openalex.org/W2036527830
- https://openalex.org/W2071781833
- https://openalex.org/W2074150439
- https://openalex.org/W2102278945
- https://openalex.org/W2107387055
- https://openalex.org/W2129261650
- https://openalex.org/W2131271579
- https://openalex.org/W2143516276
- https://openalex.org/W2146368849
- https://openalex.org/W2164990391
- https://openalex.org/W2169674658
- https://openalex.org/W2179438025
- https://openalex.org/W2188356399
- https://openalex.org/W2237526250
- https://openalex.org/W2516952556
- https://openalex.org/W2608823051
- https://openalex.org/W2808829764
- https://openalex.org/W2916238870
- https://openalex.org/W2987704553
- https://openalex.org/W95405051