Published January 21, 2022
| Version v1
Publication
Open
A Functional Interaction Between the SARS-CoV-2 Spike Protein and the Human α7 Nicotinic Receptor
Creators
- 1. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 2. University of Bristol
- 3. Oxford Brookes University
Description
Abstract Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Infection relies on the binding of the viral spike protein (S) to angiotensin-converting enzyme 2 in host cells. Regions of the S protein have been suggested to interact with nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs), and a potential contribution of nAChRs to COVID-19 pathophysiology has been proposed. α7 nAChR is an interesting candidate target since it is present in neuronal and non-neuronal cells, including immune cells, and has anti-inflammatory actions. We here identified a novel direct functional interaction between the α7 nAChR and a region of the S protein (Y674-R685). The S fragment exerts a dual effect, acting as a low-efficacy agonist and a non-competitive inhibitor. It activates the α7 nAChR, in line with our previous molecular dynamics simulations showing favorable binding of this accessible region of the S protein to the nAChR agonist binding pocket. However, activation requires the presence of positive allosteric modulators that enhance channel opening probability, indicating very low activation efficacy. The S fragment exerts an additional inhibition, which may be the predominant effect on α7 responses. This study reveals a functional interaction between α7 and the Y674-R685 fragment of the S protein, which opens doors for exploring the involvement of nAChRs in COVID-19 pathophysiology.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ملخص مرض فيروس كورونا 2019 (COVID -19) ناتج عن فيروس كورونا 2 (SARS - CoV -2) المرتبط بالمتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة. تعتمد العدوى على ارتباط بروتين المسمار الفيروسي (S) بالإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 في الخلايا المضيفة. تم اقتراح مناطق من بروتين S للتفاعل مع مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية (nAChRs)، وتم اقتراح مساهمة محتملة لـ nAChRs في الفيزيولوجيا المرضية لـ COVID -19. يعتبر α 7 nAChR هدفًا مرشحًا مثيرًا للاهتمام لأنه موجود في الخلايا العصبية وغير العصبية، بما في ذلك الخلايا المناعية، وله إجراءات مضادة للالتهابات. حددنا هنا تفاعلًا وظيفيًا مباشرًا جديدًا بين α 7 nAChR ومنطقة من بروتين S (Y674 - R685). تمارس القطعة S تأثيرًا مزدوجًا، حيث تعمل كمحفز منخفض الفعالية ومثبط غير تنافسي. إنه ينشط α 7 nAChR، بما يتماشى مع محاكاة الديناميكيات الجزيئية السابقة التي تظهر ارتباطًا مناسبًا لهذه المنطقة التي يمكن الوصول إليها من بروتين S بجيب ربط ناهض nAChR. ومع ذلك، يتطلب التنشيط وجود مُعدِّلات تفارغية إيجابية تعزز احتمال فتح القناة، مما يشير إلى فعالية تنشيط منخفضة للغاية. يمارس الجزء S تثبيطًا إضافيًا، والذي قد يكون التأثير السائد على استجابات α 7. تكشف هذه الدراسة عن تفاعل وظيفي بين α 7 وجزء Y674 - R685 من بروتين S، والذي يفتح الأبواب لاستكشاف مشاركة nAChRs في الفيزيولوجيا المرضية لـ COVID -19.Translated Description (French)
Résumé La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) est causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). L'infection repose sur la liaison de la protéine (S) de pointe virale à l'enzyme 2 de conversion de l'angiotensine dans les cellules hôtes. Des régions de la protéine S ont été suggérées pour interagir avec les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR), et une contribution potentielle des nAChR à la physiopathologie de la COVID-19 a été proposée. α7 nAChR est une cible candidate intéressante car elle est présente dans les cellules neuronales et non neuronales, y compris les cellules immunitaires, et a des actions anti-inflammatoires. Nous avons identifié ici une nouvelle interaction fonctionnelle directe entre le nAChR α7 et une région de la protéine S (Y674-R685). Le fragment S exerce un double effet, agissant comme un agoniste de faible efficacité et un inhibiteur non compétitif. Il active le nAChR α7, conformément à nos précédentes simulations de dynamique moléculaire montrant une liaison favorable de cette région accessible de la protéine S à la poche de liaison de l'agoniste nAChR. Cependant, l'activation nécessite la présence de modulateurs allostériques positifs qui augmentent la probabilité d'ouverture du canal, ce qui indique une très faible efficacité d'activation. Le fragment S exerce une inhibition supplémentaire, qui peut être l'effet prédominant sur les réponses α7. Cette étude révèle une interaction fonctionnelle entre α7 et le fragment Y674-R685 de la protéine S, ce qui ouvre la voie à l'exploration de l'implication des nAChR dans la physiopathologie de la COVID-19.Translated Description (Spanish)
Resumen La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La infección se basa en la unión de la proteína espicular viral (S) a la enzima convertidora de angiotensina 2 en las células huésped. Se ha sugerido que las regiones de la proteína S interactúan con los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), y se ha propuesto una contribución potencial de los nAChR a la fisiopatología de COVID-19. α7 nAChR es un objetivo candidato interesante ya que está presente en células neuronales y no neuronales, incluidas las células inmunitarias, y tiene acciones antiinflamatorias. Aquí identificamos una nueva interacción funcional directa entre el nAChR α7 y una región de la proteína S (Y674-R685). El fragmento S ejerce un doble efecto, actuando como agonista de baja eficacia e inhibidor no competitivo. Activa el nAChR α7, en línea con nuestras simulaciones de dinámica molecular anteriores que muestran una unión favorable de esta región accesible de la proteína S al bolsillo de unión del agonista de nAChR. Sin embargo, la activación requiere la presencia de moduladores alostéricos positivos que mejoran la probabilidad de apertura del canal, lo que indica una eficacia de activación muy baja. El fragmento S ejerce una inhibición adicional, que puede ser el efecto predominante sobre las respuestas α7. Este estudio revela una interacción funcional entre α7 y el fragmento Y674-R685 de la proteína S, lo que abre las puertas para explorar la participación de los nAChR en la fisiopatología de COVID-19.Files
latest.pdf.pdf
Files
(1.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:5c5a72d3e3fbf290476ba6ba370ee40f
|
1.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تفاعل وظيفي بين بروتين سبايك SARS - CoV -2 ومستقبل النيكوتين البشري α 7
- Translated title (French)
- A Functional Interaction Between the SARS-CoV-2 Spike Protein and the Human α7 Nicotinic Receptor
- Translated title (Spanish)
- Una interacción funcional entre la proteína espicular del SARS-CoV-2 y el receptor nicotínico α7 humano
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4224919628
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-938911/v2
References
- https://openalex.org/W1513702727
- https://openalex.org/W1577070562
- https://openalex.org/W1936852202
- https://openalex.org/W1980333967
- https://openalex.org/W1982873010
- https://openalex.org/W2002846788
- https://openalex.org/W2003744323
- https://openalex.org/W2007798588
- https://openalex.org/W2010022125
- https://openalex.org/W2019269080
- https://openalex.org/W2042675067
- https://openalex.org/W2043908348
- https://openalex.org/W2046775696
- https://openalex.org/W2050224291
- https://openalex.org/W2056351808
- https://openalex.org/W2059234084
- https://openalex.org/W2073295417
- https://openalex.org/W2074005920
- https://openalex.org/W2094805675
- https://openalex.org/W2097345469
- https://openalex.org/W2126618993
- https://openalex.org/W2142837476
- https://openalex.org/W2156076504
- https://openalex.org/W2157753411
- https://openalex.org/W2169051367
- https://openalex.org/W2169969551
- https://openalex.org/W2258786360
- https://openalex.org/W2285741797
- https://openalex.org/W2531450644
- https://openalex.org/W2763825503
- https://openalex.org/W2767064823
- https://openalex.org/W2767310948
- https://openalex.org/W2783862467
- https://openalex.org/W2794808042
- https://openalex.org/W2912841024
- https://openalex.org/W2975072281
- https://openalex.org/W3009912996
- https://openalex.org/W3010441732
- https://openalex.org/W3018448193
- https://openalex.org/W3020220390
- https://openalex.org/W3048557052
- https://openalex.org/W3088579397
- https://openalex.org/W3093867667
- https://openalex.org/W3094419073
- https://openalex.org/W3118464041
- https://openalex.org/W3128519700
- https://openalex.org/W3139482760
- https://openalex.org/W3165080724
- https://openalex.org/W3173452947
- https://openalex.org/W3177090165
- https://openalex.org/W962937402
- https://openalex.org/W972876618