Published March 31, 2022 | Version v1
Publication Open

A Functional Interaction Between Y674-R685 Region of the SARS-CoV-2 Spike Protein and the Human α7 Nicotinic Receptor

Creators

  • 1. University of Bristol
  • 2. Oxford Brookes University
  • 3. Centro Científico Tecnológico - Tucumán

Description

Abstract The α7 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) is present in neuronal and non-neuronal cells and has anti-inflammatory actions. Molecular dynamics simulations suggested that α7 nAChR interacts with a region of the SARS-CoV-2 spike protein (S), and a potential contribution of nAChRs to COVID-19 pathophysiology has been proposed. We applied whole-cell and single-channel recordings to determine whether the Y674-R685 region of the S protein can directly affect α7 nAChR function. The S fragment exerts a dual effect, acting as a low-efficacy agonist and a non-competitive inhibitor. It activates α7 nAChRs, in line with our previous molecular dynamics simulations showing favorable binding of this accessible region of the S protein to the nAChR agonist binding site. However, activation requires the presence of positive allosteric modulators that enhance open probability, indicating very low efficacy. The main effect of the S fragment on α7 nAChR is a negative modulation, which is evidenced by a profound decrease in the durations of channel openings and activation episodes and in the amplitude of macroscopic responses elicited by ACh. Our study identifies a novel functional interaction between α7 nAChR and a region of the S protein, thus providing molecular foundations for exploring the involvement of nAChRs in COVID-19 pathophysiology.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

الخلاصة مستقبل أسيتيل كولين النيكوتين α 7 (nAChR) موجود في الخلايا العصبية وغير العصبية وله إجراءات مضادة للالتهابات. اقترحت محاكاة الديناميكيات الجزيئية أن α 7 nAChR يتفاعل مع منطقة من بروتين (S) ارتفاع سارس- كوف-2، وتم اقتراح مساهمة محتملة لـ nAChRs في الفيزيولوجيا المرضية لـ COVID -19. طبقنا تسجيلات كاملة الخلية وأحادية القناة لتحديد ما إذا كانت منطقة Y674 - R685 من بروتين S يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على وظيفة α 7 nAChR. تمارس القطعة S تأثيرًا مزدوجًا، حيث تعمل كمحفز منخفض الفعالية ومثبط غير تنافسي. ينشط α 7 nAChRs، بما يتماشى مع محاكاة الديناميكيات الجزيئية السابقة التي تظهر ارتباطًا مناسبًا لهذه المنطقة التي يمكن الوصول إليها من بروتين S بموقع ربط ناهض nAChR. ومع ذلك، يتطلب التنشيط وجود مُعدِّلات تفارغية إيجابية تعزز الاحتمال المفتوح، مما يشير إلى فعالية منخفضة للغاية. التأثير الرئيسي لجزء S على α 7 nAChR هو تعديل سلبي، والذي يتضح من الانخفاض العميق في فترات فتحات القنوات وحلقات التنشيط وفي سعة الاستجابات العيانية التي أثارها ACh. تحدد دراستنا تفاعلًا وظيفيًا جديدًا بين α 7 nAChR ومنطقة من بروتين S، وبالتالي توفر الأسس الجزيئية لاستكشاف مشاركة nAChRs في الفيزيولوجيا المرضية لـ COVID -19.

Translated Description (French)

Résumé Le récepteur nicotinique de l'acétylcholine α7 (nAChR) est présent dans les cellules neuronales et non neuronales et a des actions anti-inflammatoires. Des simulations de dynamique moléculaire ont suggéré que α7 nAChR interagit avec une région de la protéine (S) de pointe du SRAS-CoV-2, et une contribution potentielle des nAChR à la physiopathologie de la COVID-19 a été proposée. Nous avons appliqué des enregistrements à cellule entière et à canal unique pour déterminer si la région Y674-R685 de la protéine S peut affecter directement la fonction α7 nAChR. Le fragment S exerce un double effet, agissant comme un agoniste de faible efficacité et un inhibiteur non compétitif. Il active les nAChR α7, conformément à nos précédentes simulations de dynamique moléculaire montrant une liaison favorable de cette région accessible de la protéine S au site de liaison de l'agoniste nAChR. Cependant, l'activation nécessite la présence de modulateurs allostériques positifs qui augmentent la probabilité d'ouverture, indiquant une très faible efficacité. L'effet principal du fragment S sur α7 nAChR est une modulation négative, ce qui est mis en évidence par une diminution profonde des durées des ouvertures de canaux et des épisodes d'activation et de l'amplitude des réponses macroscopiques induites par ACh. Notre étude identifie une nouvelle interaction fonctionnelle entre α7 nAChR et une région de la protéine S, fournissant ainsi des bases moléculaires pour explorer l'implication des nAChR dans la physiopathologie de la COVID-19.

Translated Description (Spanish)

Resumen El receptor nicotínico de acetilcolina α7 (nAChR) está presente en las células neuronales y no neuronales y tiene acciones antiinflamatorias. Las simulaciones de dinámica molecular sugirieron que el nAChR α7 interactúa con una región de la proteína (S) espicular del SARS-CoV-2, y se ha propuesto una contribución potencial de los nAChR a la fisiopatología de COVID-19. Aplicamos registros de células enteras y de un solo canal para determinar si la región Y674-R685 de la proteína S puede afectar directamente la función del nAChR α7. El fragmento S ejerce un doble efecto, actuando como agonista de baja eficacia e inhibidor no competitivo. Activa los nAChR α7, en línea con nuestras simulaciones de dinámica molecular anteriores que muestran una unión favorable de esta región accesible de la proteína S al sitio de unión del agonista de nAChR. Sin embargo, la activación requiere la presencia de moduladores alostéricos positivos que mejoran la probabilidad abierta, lo que indica una eficacia muy baja. El efecto principal del fragmento S en α7 nAChR es una modulación negativa, que se evidencia por una profunda disminución en las duraciones de las aberturas de los canales y los episodios de activación y en la amplitud de las respuestas macroscópicas provocadas por ACh. Nuestro estudio identifica una nueva interacción funcional entre el nAChR α7 y una región de la proteína S, proporcionando así bases moleculares para explorar la participación de los nAChR en la fisiopatología de la COVID-19.

Files

latest.pdf.pdf

Files (901.3 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:b76f0de97a0950df960aaadb727773cc
901.3 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تفاعل وظيفي بين منطقة Y674 - R685 من بروتين سبايك سارس- كوف-2 ومستقبل النيكوتين البشري α 7
Translated title (French)
Une interaction fonctionnelle entre la région Y674-R685 de la protéine Spike du SRAS-CoV-2 et le récepteur nicotinique α7 humain
Translated title (Spanish)
Una interacción funcional entre la región Y674-R685 de la proteína espicular del SARS-CoV-2 y el receptor nicotínico α7 humano

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4221101063
DOI
10.21203/rs.3.rs-1416851/v1

Is supplement to
https://openalex.org/W4317639052 (Other)
https://openalex.org/W3023630691 (Other)
https://openalex.org/W2356169571 (Other)
https://openalex.org/W2077339822 (Other)
https://openalex.org/W2037471264 (Other)
https://openalex.org/W2005226742 (Other)
https://openalex.org/W1995113102 (Other)
https://openalex.org/W1983993763 (Other)
https://openalex.org/W1981881599 (Other)
https://openalex.org/W1570361834 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W112341751
  • https://openalex.org/W1513702727
  • https://openalex.org/W1577070562
  • https://openalex.org/W1936852202
  • https://openalex.org/W1980333967
  • https://openalex.org/W1982873010
  • https://openalex.org/W2002846788
  • https://openalex.org/W2003744323
  • https://openalex.org/W2007798588
  • https://openalex.org/W2010022125
  • https://openalex.org/W2019269080
  • https://openalex.org/W2042675067
  • https://openalex.org/W2043908348
  • https://openalex.org/W2046775696
  • https://openalex.org/W2050224291
  • https://openalex.org/W2056351808
  • https://openalex.org/W2059234084
  • https://openalex.org/W2073295417
  • https://openalex.org/W2074005920
  • https://openalex.org/W2094805675
  • https://openalex.org/W2097345469
  • https://openalex.org/W2126618993
  • https://openalex.org/W2142837476
  • https://openalex.org/W2156076504
  • https://openalex.org/W2157753411
  • https://openalex.org/W2169051367
  • https://openalex.org/W2169969551
  • https://openalex.org/W2258786360
  • https://openalex.org/W2285741797
  • https://openalex.org/W2531450644
  • https://openalex.org/W2763825503
  • https://openalex.org/W2767064823
  • https://openalex.org/W2767310948
  • https://openalex.org/W2783862467
  • https://openalex.org/W2794808042
  • https://openalex.org/W2912841024
  • https://openalex.org/W2975072281
  • https://openalex.org/W3009912996
  • https://openalex.org/W3010441732
  • https://openalex.org/W3018448193
  • https://openalex.org/W3048557052
  • https://openalex.org/W3088579397
  • https://openalex.org/W3093867667
  • https://openalex.org/W3094419073
  • https://openalex.org/W3118464041
  • https://openalex.org/W3128519700
  • https://openalex.org/W3139482760
  • https://openalex.org/W3165080724
  • https://openalex.org/W3173452947
  • https://openalex.org/W3177090165
  • https://openalex.org/W4256676695
  • https://openalex.org/W962937402
  • https://openalex.org/W972876618